生物物理所揭示WASH蛋白調控造血干細胞分化的機制

　　9月15日，實驗醫學雜志the Journal of Experimental Medicine 在線發表了中國科學院生物物理研究所范祖森研究組名為WASH is required for the differentiation commitment of hematopoietic stem cells in a c-Myc–dependent manner 的論文，報道了WASH蛋白通過招募NURF復合物調控造血干細胞分化的新功能。

　　WASH蛋白是一個廣泛表達的蛋白質，它擁有眾多的功能結構域。范祖森研究組前期研究發現WASH具有抑制自噬的作用（EMBO J，2013），并揭示了其調控自噬作用的分子機制（Cell Research, 2014）。為了研究WASH基因在造血系統中的重要作用，范祖森研究組將WASHflox/flox小鼠與骨髓系統特異Cre即Mx1-Cre小鼠交配，得到了能夠通過注射聚肌胞苷酸（polyI:C）誘導骨髓系統中WASH基因敲除的小鼠。研究者發現，WASH基因在小鼠造血系統中特異性敲除，小鼠出現嚴重貧血，呈現明顯的外周血液細胞數目降低和骨髓系統造血前體細胞數目減少的現象。

　　骨髓中的造血干細胞（HSC）是血液細胞的前體細胞，血液細胞是維持生命活動所必須的。WASH基因缺失后，造血干細胞向下游分化的能力出現明顯的降低，由其分化出來的成熟血液細胞的數目明顯減少。但是，造血干細胞尤其是長期造血干細胞的數量卻出現了顯著的升高。研究者發現，WASH基因缺失后的長期造血干細胞雖然數量增多，但是其向下游分化的能力卻受到了明顯的抑制。體內長期重建實驗表明，WASH基因缺失的長期造血干細胞的分化能力受到了抑制。通過基因表達譜芯片的分析發現，WASH基因缺失后細胞內c-Myc的表達出現了明顯的下降。而c-Myc是調控造血干細胞分化的重要轉錄因子，c-Myc基因缺失的小鼠表現出與WASH基因敲除的小鼠同樣的特征。研究發現，WASH蛋白能夠與c-Myc基因的啟動子區域結合從而直接調控c-Myc基因的轉錄。進一步研究發現，WASH蛋白通過招募NURF復合物，附著在c-Myc基因的啟動子區域，啟動了對c-Myc基因轉錄的正向調控。因此，WASH蛋白在調控造血干細胞分化中具有重要的作用。

　　范祖森研究組的博士研究生夏朋延和副研究員王碩為論文的共同第一作者。此外，該研究組的黃貫嶺、朱平平、李曼、葉步青、杜穎對該研究也做出了重要貢獻。該工作得到科技部、國家自然基金委、中科院先導項目的資金資助。

圖：WASH基因條件敲除導致小鼠造血功能障礙