深窺新藥試驗數據造假背后的秘密

　　“意料之外？這不是什么新鮮事啊！”這是陳恕（化名）看到國家食品藥品監督管理總局公告后的第一反應。

　　陳恕是國內某大型醫藥研發外包服務機構（以下簡稱CRO公司）的副總經理。兩年前，曾有人托關系找上門來，詢問公司是否愿意與某臨床試驗機構展開合作。“我們根本不在一條道上，玩的也不是一路，你覺得這可能嗎？”陳恕反問。

　　兩年之后，不出他所料，這家臨床試驗機構果然“栽了”。

　　2015年11月11日，國家食品藥品監督管理總局發布公告稱，在對部分藥品注冊申請進行現場核查時發現，8家企業11個藥品注冊申請的臨床試驗數據存在不真實、不完整的問題，決定對其注冊申請不予批準，并首次曝光了涉事藥企、臨床試驗機構和CRO公司的名單。

　　“臨床試驗是檢驗藥物安全性和有效性的唯一標準。”暨南大學藥學院藥學系主任于沛表示。規范嚴謹、數據可靠的臨床試驗，作為藥品上市前關鍵的一道安全屏障，也是藥監部門支持藥物上市的核心依據。新藥研發過程中，約70%的費用和2/3的時間均用于臨床試驗。

　　不過，在中國，這一臨床試驗環節早已造假泛濫。”目前藥物臨床試驗中問題比較嚴重，不規范、不完整問題非常普遍。“2015年7月27日，食藥總局副局長吳湞在部署臨床數據自查工作的電視電話會議上說。

　　這正是業內公認困擾中國藥品創新的痼疾。——藥品評審資源長期以來被大量低水平重復的品種擠占，而真正的創新品種卻被迫浪費時間，喪失了大好的市場機會。

　　11月11日，國家食藥總局還在其官網上發布了《國家食品藥品監督管理總局關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》（以下簡稱《230號公告》），提出提高仿制藥審批標準、優化臨床試驗申請的審評審批等十條重磅新規。

　　新政頻仍，今年4月以來，幾乎每月都有多項藥審改革新政出臺。監管層面或意在通過“快刀斬亂麻”的動作，消除臨床數據造假、大量低水平藥品注冊申請積壓等問題。

　　對于具有臨床價值、真正的新藥創制，這或是一道福音。

　　八家企業只是冰山一角

　　根據11日的通告，8家企業的11個藥品注冊申請存在“擅自修改數據、瞞報數據以及數據不可溯源等涉嫌弄虛作假問題”，相關申請不予批準。食藥總局稱，將在查清事實的基礎上明確責任主體。

　　作為國內知名的制劑出口企業，浙江華海藥業也在此次事件中“中槍”。華海藥業在公告中稱，公司的藥品臨床試驗是委托相關機構做的，公司目前無法確定責任方。

　　作為委托方，廣州博濟醫藥臨床研究業務負責人稱：“造假數據肯定不是我們提供的”，公司主要職責是負責聯系臨床試驗單位并進行督查。

　　記者向該項目的臨床試驗機構廣州市精神病醫院了解情況，但電話始終無人接聽。

　　“大家都在互相推諉責任，試圖撇清關系。”陳恕認為，藥企害怕的并不是藥品注冊申請不予批準的處罰，而是食藥總局的“三年禁令”。

　　《230號公告》指出，要”嚴懲臨床試驗數據造假行為“：對臨床試驗數據弄虛作假的申請人，3年內不受理其申報該品種的藥品注冊申請，1年內不受理其所有藥品注冊申請，已經受理的不予批準。不能申報新藥，意味藥企業績無法得到保證，對于上市公司，無疑是最致命的打擊。

　　此次核查結果公布前，企業并非沒有“自首”機會。7月22日，食藥總局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，給出一個多月的寬限期，允許企業主動撤回有問題的申請。8月28日，食藥總局公布自查結果，20%的注冊申請被主動撤回。但涉事8家企業的11個品種并不在主動撤回之列。

　　明知數據有假，為何還要涉險闖關？CRO公司泰格醫藥總經理助理劉春平認為，主動撤回對企業而言意味著損失，”打個不恰當的比喻，花了大價錢買來食材，做飯時卻發現材料不對，難道飯就不吃了？“原研藥從研發到上市至少需要10-15年，在西方發達國家，投入至少10億-20億美元。信達生物制藥有限公司董事長俞德超介紹，雖然國內創新藥的投入成本約為西方的1/10，但即便是難度較低的化學仿制藥，研發成本也高達上千萬。

　　耗時長、耗資多，企業難免懷有僥幸心理。“以為雷聲大雨點小，沒想到真來查了。”俞德超預計，8家企業只是冰山一角，不排除有更大面積的造假。

　　臨床數據造假的秘密

　　“數據造假已經到了觸目驚心的地步”，不少受訪專家表示，仿制藥領域的造假是其中的“重災區”。

　　數據造假始于臨床前研究。這一階段的重點是藥學和藥理學分析，研究者需要在至少兩種動物模型上進行試驗，以充分說明藥物的安全性。

　　陳恕說，曾有中國藥科大學的博士找到他：‘給我15萬元和一周時間，我給你編一套臨床前數據。“陳恕拒絕了，他坦言，如果此次食藥總局核查的是臨床前數據，問題會更多。

　　一旦進入臨床階段，從選擇受試者入組的那一刻起，造假就無時不在發生。方恩醫藥發展有限公司總裁張丹介紹，臨床試驗常采用“競爭性入組”方式，入組受試者的多寡將直接決定醫生日后的論文署名排序和科研基金多少，”只滿足20項入排標準中的19項？改改數字，受試者照樣能入組。“試驗操作中，實際操作記錄不實也是慣用的作假手段。《中國臨床藥理學雜志》2013年針對國內試驗機構的一項調查顯示，試驗記錄不規范的比例高達85.7%，是臨床試驗中存在問題最多的環節，全國僅1/7的機構未發現問題。

　　張丹曾聽同行說起，有兩名受試者遺漏了心電圖檢測，結果醫生將其他受試者的心電圖連拉3條，剪成3段，一切搞定。

　　按照國際經驗，藥企或CRO公司會派出監察員對臨床試驗機構進行監督。但在中國，臨床試藥機制設計中用來制衡的監察員有時很難發揮作用，專業水平有限是原因之一。”如果有足夠經驗就知道，三個受試者的心電圖不可能完全一樣。張丹說。

　　除去醫院環節，臨床試驗結束后同樣存在造假可能。監察員收集核準數據后，會交給CRO公司或藥廠進行分析整理，形成用于審評的數據資料和報告。醫學界的共識是，仿制藥在劑型、規格、質量及藥效和適應癥方面，都應與原研藥等同。但一位大型生物制藥企業的老總透露，國內90%的仿制藥都無法達到原研藥標準。為了通過審評，隱瞞棄用數據選擇性使用數據的現象非常普遍，制藥公司甚至會聯合醫生修改數據，”當然，沒好處人家愿意改嗎？“”臨床數據造假的直接后果是藥效差。“八年前的一次臨床試驗讓陳恕明白了這一點。當時，公司將受試者服用的抗糖尿病藥國產二甲雙胍換成了原研藥格華止。沒想到，服用四周后，受試者的血糖竟然降到了無法入組的水平。在此之前，受試者一直在服用國產二甲雙胍，但血糖始終降不下來。

　　“從某種程度來說，臨床數據造假影響的是所有人。”陳恕懷疑，由于數據制假，國內一些仿制藥的藥效可能存在問題。但由于醫保支付等原因，國產仿制藥仍然是大多數患者的首選。

　　逼出的潛規則

　　臨床數據造假的癥結，或在于“藥企不愿花錢”。陳恕解釋，“所有的臨床試驗都會有一個固定成本，如果大大低于這一成本，肯定有問題，但就有CRO公司接手。“他以成本約為20萬元的24例生物等效性試驗為例，有的CRO公司開價甚至低于10萬。因為后者經常性地”僥幸“通過審批，這也讓越來越多的藥企帶著“法不責眾”的心理選便宜貨，對CRO公司造假無疑“睜一只眼閉一只眼”。

　　造假的責任主體雖在藥企，但臨床試驗機構和CRO公司也是”同一根繩上的螞蚱“——藥企為了追求不合理的成本，需要尋找愿意配合造假的CRO公司，CRO公司又找了家默許造假行為的醫院。

　　”CRO公司處于兩頭受氣的尷尬境地。“某知名CRO公司老總吐槽，CRO公司負責新藥報批的全部工作，幫藥企分擔了違法成本和風險，由于罕有處罰先例，導致行業不斷惡性循環——按常理，試驗本就包含錯的可能，但”有些藥企明說了，試驗通不過驗收就不付錢，我們能怎么辦？“醫院的強勢更凸顯了CRO公司的無奈。與歐美國家的通行做法不同，國內的臨床試驗機構實行資格認證制度，目前已通過審批的多為各地三甲醫院。在醫療資源緊張的背景下，新藥臨床試驗只是”走過場“，監察員很難發揮監督作用。在國內最大的臨床試驗門戶社區”藥物臨床試驗網“，時常能見到監察員抱怨，”醫生忙的時候還得幫忙干活“。

　　造假成本低，亦加劇造假泛濫。在美國，FDA強制要求臨床試驗數據向社會公開、供民眾查詢；FDA還設置了生物研究試驗檢查體系，對藥品臨床試驗進行全面檢查。一旦發現違規，會取消臨床研究資格，甚至提起刑事訴訟。

　　而在中國，盡管2001年發布的《中華人民共和國藥品管理法》規定，一旦發現數據造假，申請藥品會被”槍斃“，相關機構會被處理，但從國內公開信息來看，幾乎查不到因造假而被公開處理的藥企、臨床試驗機構或CRO公司的名單和信息。

　　一個著名的例子是：2012年1月，百時美施貴寶公司告知美國食品藥品監督管理局（FDA），他們在中國臨床研究的數據可能存在造假，因為中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監察員”更改了原始記錄，掩蓋了違反臨床研究質量管理規范的證據“。FDA隨之介入調查，并對中國36個研究中心的24個數據提出質疑。隨后，FDA決定對該藥品延遲審查三個月。但中國方面不僅沒有追究臨床試驗和藥監審批人員的責任，甚至沒有公開相關責任人的信息。

　　在信達生物制藥有限公司董事長俞德超看來，食藥總局此次的追懲力度還可以加強，“3年禁令遠遠不夠，應該徹底清除出行業。”根據他的工作經驗，對于國內大部分臨床試驗數據，國外同行并不認可。他擔心，查出的問題越多，行業的信譽度越遭受質疑，“不過，這是我們必須走過的陣痛期。”

　　根治或需更頂層設計

　　改變正在發生，11月11日，食藥總局發布《230號公告》，公告自發布之日起實施，提出提高仿制藥審批標準、優化臨床試驗申請的審評審批、嚴查藥品的安全性和有效性、加快臨床急需藥品審批、嚴懲臨床試驗數據造假行為等十條重磅新規。

　　在中國社科院食品藥品產業發展與監管研究中心主任張永建看來，這十項措施已遠遠超出了解決藥品申報積壓問題本身，”通過保證藥品質量、拓寬審評渠道來鼓勵創新，這與十三五規劃中的創新理念高度吻合。“提高仿制藥標準或成今后藥品審批工作的重中之重。《230號公告》提出，仿制藥按原研藥質量和療效一致的原則受理和審評審批，對已經受理的仿制藥注冊申請，實行分類處理。”政策的改變對中國創新藥的發展是個利好。“俞德超說。

　　在他看來，國內仿制藥低水平重復問題相當嚴重，加之臨床數據造假被默許存在，臨床試驗機構只需稍稍”修飾數據“，便可將臨床試驗經費輕松收入腰包。這意味著，真正需要投入精力研制創新藥的企業很難找到合適的臨床試驗單位。他預測，一旦政策執行到位，”劣幣藥逐良幣藥“的現象將會得到改觀。

　　方恩醫藥發展有限公司總裁張丹認為，此次藥審改革的一大亮點在于”以臨床需求為導向“。公告明確指出：對防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病和罕見病等疾病的創新藥加快審評審批；對使用先進技術、創新治療手段、具有明顯治療優勢的臨床急需用藥注冊申請，公告同樣提出將加快審評審批。

　　欣喜背后亦有反思。張永建認為，食藥總局的重拳行為在短期內確實能夠解決藥品注冊申請積壓這一突出問題。不過，注冊申請積壓必然有著更深層次的原因，”從頂層設計角度，能否尋找一種更加有效的，讓產業界、醫療機構和消費者達成共識的管理制度？“在他看來，政策的頻繁出臺未必是件好事——變動太多不僅會讓投資者和消費者感到無所適從，也可能導致企業對未來的政策環境”吃不準、沒信心“，從而引發投機行為。

　　”政策的穩定、可持續、可預見才是未來制定法律法規和監管政策的核心和重點。“張永建說。