液體活檢：打開肺癌早期診斷之窗

　　 2018全球癌癥數據出爐，肺癌以11.6%的數值再度雄踞發病率的榜首。而死亡率排名如下：肺癌（18.4%）、結腸直腸癌（9.2%）、胃癌（8.2%）、肝癌（8.2%）、乳腺癌（6.6%）。肺癌牢牢霸占了第一的位置，兇險程度可見一斑。

　　肺癌發病率正以每年26.9％的速度增長，預計到2025年，我國每年僅死于肺癌的人數將接近100萬人。肺癌中的80%為非小細胞肺癌，約75%的患者發現時已處于中晚期，由于系統性化療效果并不好，所以5年生存率很低。

　　我們究竟該如何躲避這種殺手？早期發現才是良策！

　　肺癌的傳統篩查手段：

　　1. 分子基因檢測：

　　醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）上的研究報道了這一測算14個基因在癌組織中的活性的檢測如何提高預后判斷的準確性，從而有助于指導對最常見的肺癌形式--非鱗狀非小細胞肺癌的患者的治療。該新的分子檢測能夠更好地識別手術后的早期死亡高危患者，因此可以成為考慮采用早期化療的更有效的指南。

　　2. 腫瘤突變檢測：

　　Agena Bioscience公司與Diatech Pharmacogenetics公司聯合宣布行動計劃，推出在結腸癌、肺癌和黑色素瘤治療中具有CE-IVD認證標志的腫瘤突變檢測。

　　3. 肺癌低劑量CT篩查：

　　美國全國性肺癌篩查試驗（NLST）的研究結果表明，低劑量螺旋CT (LDCT)篩查可使肺癌死亡率減少 20％。低劑量 CT 的優點之一是它非常靈敏。盡管低劑量CT 肺癌篩查能有效降低肺癌相關死亡率，但是這種篩查方法被“高假陽性率、過度診斷、輻射暴露和費用”等問題制約。

　　4. FDG PET/CT、動態PET-CT和雙能CT系統篩查：

　　研究證明FDG PET/CT在鑒別良惡性孤立性肺結節方面具有較高的敏感性和特異性。然而，這種特異性在肺部感染率或肉芽腫性肺部疾病發生率特別高的地區顯著降低（大約為40%），被認為是不可靠的技術。動態PET-CT或雙能CT系統（Dual Energy CT）可能是更好地鑒別孤立性肺結節的有用工具，需要進一步的研究是以確定閾值，規范篩查程序。

　　5. 肺癌生物標志物篩查：

　　生物標志物一般是指可供客觀測定和評價的一個普通生理或病理或治療過程中的某種特征性的生化指標，通過對它的測定可以獲知機體當前所處的生物學進程。對肺癌生物標記物的檢查可以實現對疾病的鑒別、早期診斷以及預防、治療過程的監控。非小細胞肺癌（NSCLC)的生物標志物主要有腫瘤相關性抗原（CEA、SCC、CYFRA21-1、CA125等）、酶類（EGFR、NSE、GST-π、AHH、端粒酶等）、分子生物標記物（p53、KRAS、p16）。當然，綜合篩查方法（聯合生物標志物和影像檢查）可以實現足夠高的統計功效、易獲得、使用方便、無創性和高接受率、成本效益。

　　6. 肺癌呼吸診斷技術：

　　呼出氣體中可以檢出腫瘤標志物，腫瘤標志物濃度與腫瘤存在密切相關可直接獲得被檢測者的生理和非生理參數。肺癌氣體標志物源于癌細胞和腫瘤微環境的代謝，常與自由基誘導脂質氧化相關。呼出氣體中VOCs檢測對于早期癌癥檢測有顯著潛力，可用于肺癌復發監測。

　　7. 肺癌血液檢測技術：

　　英國帝國理工學院發布，通過識別脫氧核糖核酸（DNA）中與癌癥相關的基因變異特征來判斷患者是否患有癌癥。這種新開發的血液檢測技術在實驗中能實現對肺癌的更高效診斷，且整個檢測過程比傳統方法更簡單、成本更低廉，如投入使用將有助于癌癥預防和治療。

　　液體活檢與上述肺癌篩查方式相比有何優勢？

　　樣品的收集是無創或微創；可以隨時采樣，做到病灶相關Biomarker的實時掌握，解決了腫瘤時間維度上的異質性；血液內的cfDNA能綜合地反應腫瘤整體情況，排除空間上的異質性。

　　肺癌液體活檢現狀如何？

　　液體活檢通過檢測體液(包含外周血，其次還有唾液、尿液、胸腹腔積液等)中的循環腫瘤細胞(CTCs)、循環腫瘤DNA(ctDNA)、循環腫瘤RNA(ctRNA)、外泌體等腫瘤來源的生物標志物。Ⅱ～Ⅳ期NSCLC患者ctDNA檢出率為100％，但是I期僅有50％的患者被檢出。ctDNA中的EGFR基因容易發生T790M耐藥性突變。NSCLC患者血漿中ctDNA一旦檢測出KRAS突變，預示著該患者有著不良的預后，有更短的生存期和無疾病進展生存期，而且KRAS基因的突變狀態也跟吉非替尼的治療療效相關。

　　肺癌液體活檢市場規模怎樣？

　　從臨床2000多例試驗數據證實，CTC聯合胸部CT可將疑似肺癌的肺部小結節患者的診斷特異性提高至95%左右，而單純依靠胸部CT診斷早期肺癌的特異性僅為65%。2016年8月，FMI發布了《全球業態活檢市場報告》，在數據中，2015年的肺癌新增患者為73.3萬人，占新增癌癥患者的比例為17.07%，以此估算出國內肺癌的液體活檢市場規模在34億元人民幣左右。

　　總之，中國肺癌現狀十分嚴峻，早診早治才是提高肺癌患者生存的關鍵。