冷球蛋白血癥的治療依病情輕重而不同，重癥患者應將原發病治療與對癥治療和免疫調節治療合理聯合應用，以達到較好的效果但治療中仍存在療效不甚滿意、復發率高等問題。
一般治療
患者應防止寒冷刺激，注意保暖，關節痛給予非甾類消炎鎮痛藥。下肢紫癜者避免久立有雷諾現象者可給予血管擴張劑如硝苯地平(心痛定)、妥拉唑啉及抗凝劑如腸溶阿司匹林(50～100mg/d)。
病原治療
有報道細菌性心內膜炎經抗菌治療后冷球蛋白血癥也隨之好轉。故如有明確病原者應給予相應的治療。丙型肝炎病毒感染者可用重組α-干擾素治療。用法為3萬U，3次/周3個月為1療程，也有用至1年的長療程療法。在治療期間至少50%以上的患者可有臨床及血清學改善停藥后有部分病人易復發。此外α-干擾素的長期應用有一定的副作用，使一部分病人不能耐受。伴有淋巴增殖性疾病者經α-干擾素治療后也有一定療效。
血漿置換
血漿置換是治療本病的一個有效的措施，特別是有嚴重血管炎和重要臟器損害者。它能有效地清除血中冷球蛋白及病原體，解除單核-巨噬系統的封閉狀態恢復其吞噬功能血漿置換的量和次數以及間隔時間無一定限制。血漿置換后須聯用免疫抑制藥，以防止異常免疫球蛋白反跳。
糖皮質激素和免疫抑制藥
當病情嚴重且伴有進行性腎臟或神經病變時，應用大劑量糖皮質激素如潑尼松(強的松)每天1mg/kg，甚至更大量。療程3～6周，顯效后逐漸減量。免疫抑制藥如環磷酰胺的沖擊療法也可以使用，用量為0.5～1.0g/m2體表面積3～4周1次需注意有感染原時應加強病原治療。
其他治療方法
有人應用大劑量免疫球蛋白靜脈沖擊治療，劑量400mg/(kg·d)連用5天因病例少，不宜評價。也有采用脾臟切除術取得一定療效的。金匱腎氣丸治療本病有效有待進一步觀察。