抗因子Ⅸ抗體
因子Ⅸ基因的完全喪失引起嚴重的抗原陰性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治療產生抗因子Ⅸ抗體引起。但難以單用因子Ⅸ基因的完全喪失來解釋抗體的產生，因并非所有這樣的患者都產生此類反應，且某些有抗因子Ⅸ抗體者并不表現全部基因喪失，如一例血漿含抗因子Ⅸ抗體，基因測定仍然陽性。
交叉反應物（CRM）
近1/3的血友病乙患者表現為交叉反應物質陽性（CRM+）。此類患者因子Ⅸ抗體水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或無功能的因子Ⅸ分子。其機制乃突變影響了轉譯后蛋白質加工、γ-羧基化、脂質結合、酶原的活化及對底物的識別以及酶的活性。另有一類CRM+患者，用人腦提取物作血漿一期法凝血酶原時間正常，而用牛腦提取物作血漿一期法凝血酶原時間延長，稱這些血友病患者為BM型（M是第1例患者的姓氏字母） 發生機制可能是突變導致因子Ⅸ分子結構異常而對因子Ⅸ作用發生競爭性抑制。
基因突變
迄今已發現的產生血友病乙的點突變有378種（包括錯義突變和無義突變）。有幾組報道強調CPG雙核苷酸序列是突變熱點。CPG序列由6個精氨酸生殖基因型中之四個所組成。它是自發性點突變的重要原因。迄今發現的CPG雙核苷酸編碼了20種因子Ⅸ序列，其突變率為原來預期的轉移率的150倍。一組51例單一堿基對替換的報道中，有27例系CPG雙核苷酸。
基因缺失
因子Ⅸ西雅圖-1發生基因中外顯子5和6的內源性丟失，導致因子Ⅸ蛋白被剪切的為相對分子質量3.6萬，從尿中排除。因子Ⅸ Yemen和因子ⅨTubingen均有基因外顯子1～3的缺失，引起不同程度的5′端序列的丟失。因子Ⅸ Hanover缺失外顯子4和5，因子Ⅸ Strasboarg存在一個包括外顯子4在內的2.8kb的缺失，即無法編碼各EGF樣區域。因子Ⅸ正常抗原有30%仍可出現重度血友病乙的表現型。
基因插入
基因插入亦可引起血友病乙，如血友病乙、Elsalvador即于外顯子4附近插入了1個6.1kb的片段，致使因子Ⅸ活性只有正常的1%，抗原6%。內含子6處發生的2kb片段的插入和1kb片段的丟失形成的突變稱血友病乙 Sydney 外周血中完全無因子Ⅸ抗原。