樹突狀細胞關鍵調節因子LKB1功能終明了

　　腫瘤免疫治療是調動人體強大的免疫系統來對抗癌癥的治療方法，除了常提及的各種T細胞與抗體，機體免疫系統中最強有力的專職抗原呈遞細胞(APC)——樹突狀細胞（DC）的作用也逐步受到重視。但是，DC的具體活化、作用機制目前尚未完全明了。

　　日前，美國St. Jude兒童醫院的研究人員發現了DC中在代謝與免疫過程中發揮重要調節作用的關鍵因子——LKB1，證實了其在維持正常的免疫穩態和保護性抗腫瘤免疫中的作用，并指出了其作為癌癥和自身免疫疾病治療的重要靶點的巨大潛能。

　　DC中的LKB1是限制調節性T細胞（Treg）過度增殖的中樞

　　近年來，越來越多證據表明，DC在外周耐受中起著關鍵性的作用，其可通過誘導效應性CD4+T或者CD8+T細胞的無能促進Treg的分化，進而調控針對自身抗原的外周耐受。Treg是一群可負調節機體免疫反應的淋巴細胞，通常起著維持自身耐受和避免免疫反應過度損傷機體的重要作用，但也參與腫瘤細胞逃避和慢性感染。換言之，Treg其實是腫瘤逃逸的幫手。然而，正常機體中DC廣泛存在，Treg卻未無節制地分化擴增，這就意味著應該存在可抑制DC過度激活和對Treg過度作用的機制，而這個機制的關鍵就是DC中的LKB1。

DC中LKB1缺失導致抗腫瘤免疫力降低

DC中LKB1缺失導致Treg增加

DC中LKB1抑制Treg過度擴增

　　LKB1（肝臟激酶B1）是一類能夠催化細胞內反應的酶類。研究人員在CD11c細胞中敲除了LKB1基因并建立了相應的小鼠模型，發現缺乏LKB1的DC的mTOR信號通路被激活，發生脂質積累和糖酵解上調，進而導致代謝紊亂。DC的成熟與糖酵解上調息息相關，過度激活的該過程導致DC異常快速成熟，引發DC代謝靜止喪失。同時，LKB1缺失后，DC的細胞因子和免疫調節分子生產嚴重紊亂，IL-6水平顯著升高，而IL-6正是T細胞活化的關鍵分子之一，自然也包括Treg。只要重新為DC細胞引入LKB1就可以化解局面。所以，LKB1是DC中細胞代謝的中心負調節劑，DC中LKB1的存在決定了DC的穩態，也遏制了Treg的過度增殖。

　　DC中的LKB1是抑制輔助性T 細胞17（Th17細胞）過度分化的關鍵

　　前面說過，缺乏LKB1的DC其IL-6水平顯著升高，IL-6對多種T細胞皆有活化作用，其中之一就是Th17細胞。Th17細胞是一類可產生IL-17的Th 細胞亞群，與許多炎癥反應和自身免疫性疾病的發生和發展有關。大量研究表明，IL-17的過度產生與實驗性自身免疫性腦炎(EAE)、哮喘、類風濕性關節炎(RA)等自身免疫性疾病明顯相關。也就是說，適當的IL-17對機體免疫功能有益，一旦過量，后果不堪設想。

DC中LKB1缺乏促進Th17細胞擴增

　　研究人員發現，剔除LKB1的DC不僅產生的IL-6大大增加，其TGFβ2和整合素β8水平也顯著升高，這三者皆可激活TGFβ以促進Th17細胞擴增，這導致實驗小鼠面臨嚴重的自身免疫病的威脅。同時，他們發現由剔除LKB1的DC激活的Th17細胞還可以明顯促進腫瘤的發生發展，而只要引入LKB1或阻斷相應的Th17細胞激活途徑，就可以抑制小鼠腫瘤生長。這就說明DC中的LKB1在自身免疫疾病的控制和腫瘤的抑制中發揮重要作用。

　　這項研究證實了LKB1在維持正常的免疫穩態和保護性抗腫瘤免疫中的作用，為癌癥和自身免疫疾病治療提供了新的潛在靶點，提供了新的研究方向，為眾多相關病人提供了新的生存的希望。假以時日，定能成為相應治療的福音。