機體抗病毒免疫的作用原理（一）

前言

病毒是專性的細胞內寄生，需要在宿主內復制，并促進它們傳播到其他地方。在人類中，大多數臨床相關感染來自其他動物，這一過程仍在繼續。最近的例子包括人類免疫缺陷病毒（HIV）、埃博拉病毒、SARS病毒，ZIKA病毒，新型冠狀病毒等。

病毒感染很少是直接致命的，即使它們對單個細胞具有高度的細胞溶解性。

死亡率通常發生在病毒物種間跳躍、病毒經歷重大抗原變化（即流感病毒）或宿主免疫受損時。

病毒進入及感染

機體組織產生大多數病毒的進入和感染的障礙。其中最有效的是皮膚和粘膜表面提供的機械屏障，以及腸道的化學敵對環境 。

許多常見的人類病毒病原體通過胃腸道進入，包括輪狀病毒、腸腺病毒和甲型肝炎病毒（HAV）。這些通常是通過人與人的接觸或受污染的食物和水傳播的。

由流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、麻疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）和呼吸道合胞病毒（RSV）引起的呼吸道感染通常通過氣溶膠飛沫傳播，以及人與人之間的接觸傳播。

許多皰疹病毒針對皮膚或粘膜，如單純皰疹病毒（HSV）和VZV。尤其是HSV，可以通過小的割傷和擦傷感染口腔和生殖器粘膜、眼睛和皮膚。其他皰疹病毒，如Epstein-Barr病毒（EBV）和巨細胞病毒（CMV），以粘膜為靶點。CMV也可以從母親垂直傳播到嬰兒，很少通過輸血。人乳頭瘤病毒（HPV）針對皮膚和粘膜，導致疣，并可能轉化細胞，誘發癌癥，如宮頸癌。

一些病毒，如西尼羅病毒、登革熱病毒、半林病毒和齊卡病毒，可以通過昆蟲媒介進入皮膚。

艾滋病毒和乙型肝炎病毒（HBV）通常通過性接觸傳播。艾滋病毒、HBV和丙型肝炎病毒（HCV）也可以通過輸血或受污染的針頭直接進入血液傳染給人類。 

大多數人類病毒只在某些靶組織中復制，主要由病毒受體分布的決定。許多病毒使用兩種受體，如CD4共受體和趨化因子受體CCR5在HIVT細胞上的表達。 

在附著到細胞受體后，病毒可能與細胞膜融合或內吞，然后通過與囊泡膜（包膜病毒，如HSV和HIV）融合進入細胞質或細胞核，或在細胞質中一次跨細胞膜或誘導內吞囊泡裂解（無核病毒，如Norwalk病毒和脊髓灰質炎病毒）。 

然后，病毒利用宿主細胞機制和專門的病毒編碼蛋白在細胞內快速復制。一旦它們在細胞內繁殖，許多病毒就會誘導細胞溶解，以促進新的傳染性病毒（例如，痘病毒、脊髓灰質炎病毒和皰疹病毒）的釋放。

在細胞不死亡的情況下，其他病毒通過細胞膜從受感染的細胞中釋放出來（例如艾滋病毒和流感病毒）。然而，病毒進入人體后，會遇到許多先天防御，并激活適應性免疫。

通過疫苗，成功利用這些防御手段，仍然是戰勝許多病毒感傳染疾病的核心方法，特別是那些導致慢性感染的病毒，如HIV和HCV.

天然免疫

病毒感染引起宿主廣泛的防御機制，先天防御可以阻止或抑制初期感染，保護細胞免受感染，或消滅病毒感染的細胞。

先天機制早在適應性免疫的效應變得活躍之前就已出現，但它們對于通過激發促進免疫細胞活化的炎癥，來啟動適應性免疫是至關重要的。

先天免疫防御是通過模式識別受體（PRRS）啟動的，它識別病原體相關分子模式（PAMP），包括Toll樣受體（TLR）家族的跨膜受體、兩個細胞內受體家族（NOD樣受體（NLRs）和RIG-I樣解旋酶（RLHs）），以及黑色素瘤-2（AIM2）中缺失的傳感器分子。
此外，環鳥苷一磷酸-腺苷一磷酸合成酶cGAS、DDX41、IFI16和z-DNA結合蛋白1（ZBP1）分子可以感知細胞質DNA。

這些細胞傳感器促進IL-1，IL-18、I型（α/β)-IFN）、干擾基因和炎癥細胞因子及趨化因子的表達。TLRs是由許多細胞表達的細胞表面或內小體膜結合蛋白，包括樹突狀細胞（DCS）、巨噬細胞、淋巴細胞和實質細胞。

在大多數細胞類型中，TLRs的表達在很大程度上是可誘導的，一些（TLR7/8/9）在專門的漿細胞樣DCS高水平上表達，以快速產生IFN。

不同的TLR分子識別特定的病毒產物，如單鏈和雙鏈RNA（TLR3和TLR7/8）或雙鏈DNA（TLR9），如下圖：

視黃酸誘導基因I（RIG-I）和黑色素瘤分化相關基因（MDA-5）介導病毒核酸的細胞質識別。這些激活線粒體抗病毒信號（MAVS）,以刺激干擾素-I生成,并激活炎癥小體，而炎癥小體是促進caspase的激活,并誘導促炎癥的IL-1β和IL-18產生的分子復合物。

NLRPs是PAMPS的第二類胞漿傳感器，通過適配器蛋白ASC激活炎癥小體。這些包括NLR P（或NALP）、NOD和IPAF/NAIP受體。有三種主要的炎癥體參與了抗病毒免疫：NLRP3炎癥體、RIG-I炎癥體和AIM2炎癥體。先天防御系統由多種細胞成分和許多特殊蛋白質組成。已知和研究得最多的抗病毒蛋白是α/βIFNs，他們通過I型IFN受體發揮作用，并引起100多種基因變化。這種“抗病毒狀態”的后果之一是抑制細胞蛋白質合成和防止病毒復制。

多個白細胞亞群參與先天防御，包括巨噬細胞、DCS、中性粒細胞、自然殺傷細胞（NK）、自然殺傷T細胞（NKT細胞）和γδT細胞。此外，組織細胞，包括成纖維細胞、上皮細胞和內皮細胞，通過產生先天細胞因子，包括IFN-I和IL-1，表達PRRS并對病毒感染作出反應。INF-I是先天免疫系統和適應性免疫系統之間的關鍵聯系通過激活DCS和T細胞，以及保護T細胞免受NK細胞介導的攻擊。干擾素-I還能激活NK細胞并誘導其他促進NK反應的細胞因子，如IFN-γ和IL-12。NK細胞產生促炎細胞因子，可以殺死感染細胞并與DCS相互作用，是抵御病毒的重要組成部分。