有望治愈HIV，陸路／姜世勃／秦川團隊開發出新型抗HIV多肽

　　艾滋病，是人類獲得性免疫缺陷綜合征的簡稱，因感染人類免疫缺陷病毒（HIV）引起。HIV病毒主要攻擊人體的輔助T淋巴細胞系統（尤其是CD4+T細胞），一旦侵入機體細胞，病毒將會和人體細胞整合在一起，終生難以消除。經過數年、甚至長達10年或更長的潛伏期后，HIV病毒感染者最終發展成艾滋病病人，此時人體喪失免疫功能，因抵抗力極度下降會出現多種感染，后期常常發生惡性腫瘤，以至全身器官衰竭而死。

　　自1981年6月5日，美國疾病預防控制中心第一次報道艾滋病以來，目前全世界有超過3600萬人感染艾滋病，死亡人數高達1200萬。截至2018年，我國報告現存活艾滋病感染者近80萬，近幾年每年新增超過5萬。但據世界衛生組織WHO估算，中國實際艾滋病感染者約為125萬。

　　全世界的科學工作者對艾滋病已經進行了近40年的研究，目前，聯合使用多種藥物的雞尾酒療法已經使得HIV感染從一個致死絕癥變為對預期生存壽命影響不大的慢性疾病。但是，臨床使用的HIV藥物仍然面對著不斷出現的HIV耐藥株的挑戰。幾乎所有藥物在單藥使用情況下都會在幾個月至幾年間誘導耐藥株產生。針對新靶點的HIV抑制劑將有望用于治療現有藥物的HIV耐藥株感染。

　　更重要的是，目前的HIV藥物無法治愈HIV，需要終生服藥。HIV的治愈途徑中，“激活和殺滅”（shock and kill）是目前基礎研究最多的策略之一。該策略主要通過激活HIV潛伏庫細胞，再殺滅激活的感染細胞和病毒，但是目前能同時直接殺滅感染細胞和病毒的HIV藥物仍較為缺乏。

　　針對以上問題，復旦大學陸路/姜世勃團隊聯合中國醫學科學院秦川團隊于2020年6月3日在Science Translational Medicine上發表題為：An amphipathic peptide targeting the gp41cytoplasmic tail kills HIV-1 virions and infected cells 的論文，篩選得到了針對新靶點的抗HIV多肽。

　　該多肽——F9170來源于HIV包膜蛋白（Env）胞內區，能有效抑制以及失活HIV感染，即在病毒感染靶細胞前就能使病毒失去感染能力，與以往需要等病毒結合甚至進入復制周期的藥物顯著不同。

　　進一步的機制研究表明， F9170靶向HIV包膜蛋白胞內區LLP1結構域，多肽與Env胞內區的相互作用在病毒包膜上形成親水通道，最終使得HIV的基因組釋放，失去感染能力。該多肽同時也能作用于表達了HIV Env的HIV感染細胞，以及激活后的HIV儲存庫，引起感染/激活細胞的壞死，所以F9170或將有望與儲存庫激活劑一起用于HIV感染的治愈。

多肽F9170作用機制示意圖

　　F9170在小鼠體內的安全性試驗證明，該多肽不會影響小鼠體重，不造成肝腎毒性與神經毒性，也沒有誘導出抗F9170抗體，具有成藥的可能性。

　　在SHIV慢性感染的恒河猴模型中，F9170的短期單獨使用可將恒河猴體內的病毒載量迅速控制到檢測線以下。同時，F9170在恒河猴體內的半衰期可達8-11個小時，高于以往的多肽藥物。并且，在藥物體內分布實驗中，在小鼠大腦和淋巴結都能檢測到藥物信號，而這兩個器官都是目前較為公認的HIV潛伏庫的位置。

　　因此，F9170確實有望成為HIV治療甚至治愈的候選藥物。F9170的作用機制也與以往藥物較為不同，并不破壞靶點的生理作用，只是利用跟靶點的相互作用，破壞胞膜完整性，為其他病毒藥物的開發也拓寬了思路。