最新《科學》研究開辟哺乳動物染色體編輯新領域

染色體連接小鼠“小竹” 課題組供圖

8月26日，《科學》 雜志在線發表了中國科學院動物研究所、北京干細胞與再生醫學研究院李偉研究員與周琪研究員團隊的重要研究成果：在全球范圍內首次實現了哺乳動物完整染色體的可編程連接，并創造出具有全新核型（染色體組型）的小鼠。

染色體重排（Chromosomal Rearrangement），是指染色體發生斷裂與別的染色體相連構成新的染色體，這是生物演化過程中的重要驅動力之一。而對個體生物來說，染色體重排則往往導致疾病的發生，如不孕不育，單親二倍化疾病和兒童白血病等等。

近年來，隨著基因組編輯技術的發展，染色體精準重排率先在酵母上獲得成功。而對更為復雜的哺乳動物基因組，此前的重排技術往往只限于亞染色體水平，完整染色體的重排遲遲沒有成功實現。

本次研究正是打破了這一技術瓶頸。研究人員利用小鼠單倍體胚胎干細胞和CRISPR基因編輯工具，成功將最長的染色體1號和2號進行正反連接，以及將中等長度的5號和4號染色體進行首尾連接，同時發現染色體連接過程中可能會發生染色體的斷裂和重新連接。這些結果表明，來自小鼠的兩條獨立存在的染色體在基因編輯后，可以以非同源末端連接修復的方式連接為一條染色體——這標志著全球首次實現了哺乳動物的完整染色體重排，我國科學家取得了合成生物學上新的突破。

在此基礎上，研究人員進一步研究了特定染色體重排連接產生的影響。研究發現，不同的染色體連接會對小鼠產生不同影響，例如最長的染色體連接（2號和1號染色體連接）會導致胚胎發育停滯，還有一些染色體重排方式則會導致小鼠出現生長曲線和行為學方面的異常。

連接后的染色體還能夠傳遞到后代小鼠，且進一步交配可以產生純合小鼠，但攜帶連接染色體的小鼠生殖力明顯下降。

最后，研究人員還綜合分析了染色體空間結構在胚胎干細胞，神經干細胞和腦內的變化趨勢，發現隨著分化的進行，染色體的空間結構變化隨著分化而減弱。

研究人員表示，他們開發的哺乳動物染色體精準重排技術為建立相關疾病的動物模型，研究染色體重排導致的不孕不育和腫瘤等疾病的發病機制，探索疾病的治療手段提供了新的技術手段。

中國科學院動物研究所博士后王立賓，副研究員李治琨，博士后王樂韻，博士后許凱和博士生季甜甜為本文的共同第一作者。中國科學院動物研究所李偉研究員，周琪研究員為本文共同通訊作者。參與本課題的還有中國科學院動物研究所的毛伊幻、馬思楠、劉超、王麗穎、舒由嘉、楊寧以及安諾優達基因科技有限公司的劉濤、涂成芳、趙倩和范旭寧。該研究嚴格遵守我國法律法規和國家有關規定，并符合我國及國際通行倫理準則。

相關論文信息：

DOI: https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm1964