昆明動物所等發現小分子化合物YD277通過激活內質網應激

　　近日，中國科學院昆明動物研究所腫瘤生物學學科組陳策實團隊與美國德克薩斯大學、南方醫科大學附屬上海奉賢區中心醫院開展合作研究，發現小分子化合物YD277通過激活內質網應激抑制三陰性乳腺癌。該研究首次報道了來源于ML264的一個衍生物YD277通過激活IRE1a信號通路，調控一些細胞周期以及凋亡相關蛋白的表達，明顯抑制人TNBC細胞的生長，誘導癌細胞凋亡。研究成果在線發表在Theranostics上。

　　乳腺癌是一種常見的女性惡性腫瘤，嚴重危害著女性身心健康。其中，三陰性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治療靶點，患者在傳統的手術、化療、放療后治療效果不佳，易出現復發和轉移，因此目前急需尋找新的治療靶點和有效藥物來提高TNBC患者的生存率。

　　前期大量研究結果表明，轉錄因子KLF5是三陰性乳腺癌一個有效的治療靶點，因此，昆明動物所陳策實團隊與美國德克薩斯大學醫學部周嘉團隊、南方醫科大學附屬上海奉賢區中心醫院馮景團隊展開合作研究，以在大腸癌中能夠抑制KLF5的小分子化合物ML264為先導化合物，設計合成多個新型衍生物。通過篩選這些衍生物發現，YD277能夠有效抑制TNBC細胞的體外存活。進一步研究發現，YD277能夠顯著抑制TNBC的細胞增殖，將細胞周期阻滯在G1/S期并誘導細胞發生凋亡并不依賴于對KLF5的抑制作用。YD277能顯著誘導p21、p27表達，激活Caspase-3、-7、-9，PARP的切割，并抑制Cyclin D1、Bcl2、Bclxl等蛋白的表達水平。在作用機制解析方面，研究發現YD277誘導IRE1a表達導致內質網應激信號通路的激活非常關鍵，阻斷IRE1a表達后YD277的抗癌效果大大減弱。最后，動物體內實驗表明，YD277（15 mg/kg）能有效抑制免疫缺陷小鼠乳腺癌移植瘤的生長，無明顯毒副作用。

　　昆明動物所研究員陳策實、美國德克薩斯大學醫學部教授周嘉和南方醫科大學附屬上海奉賢區中心醫院副院長馮景共享通訊作者。該研究得到了中科院藥物先導專項、國家自然科學基金委、美國NIH等項目的資助。

YD277部分通過激活內質網應激通路抑制三陰性乳腺癌示意圖