??我國ST段抬高型心肌梗死（ST－segment elevation myocardial infarction，STEMI）發病突然，死亡率高，使用血運重建方式和開通梗死動脈方式能夠挽救患者的生命，改善患者的預后。院內序貫的再灌注治療 策略，即診斷明確的STEMI患者，30min內無法決定（Primary PCI，P－PCI），立即啟動半量靜脈溶栓，利用“就診－球囊擴張”時間的空白，使用藥物早期再灌注為PCI再灌注爭取時間，最終獲得最高的IRA開通 率，挽救更多的存活心肌。本文結合我國實際情況就早期靜脈溶栓治療在STEMI中的應用進行綜述。
一、中國STEMI患者的現狀
??我國STEMI患者每年發病50萬－70萬，能夠得到及時的再灌注治療的僅約10％，而歐美能達到80％以上；高危胸痛患者治療與時間明顯相關尤其是 STEMI，2h之內治療效果最佳，超過6h基本意義下降。靜脈溶栓和急診PCI是目前最主要的再灌注治療策略，能夠改善心功能和遠期預后，明顯降低病死 率。然而，由于直接PCI受到患者對疾病的認知能力、導管室數量的限制及對設備、操作人員的要求較高，勢必會導致治療時間延誤。與此相比，靜脈溶栓治療具 有快速、簡便、經濟、易操作等特點。尤其對于很多無法采用 PCI的醫院，靜脈溶栓是主要治療方式，也是搶救的首選方式，尤其是針對發病時間≤6 h 的患者，對其死亡率控制情況良好。有研究證實，發病6~12 h 內接受靜脈溶栓治療能夠有效降低患者的死亡率[1]。STEMI患者每延誤30分鐘，1年死亡相對風險增加7.5％，延誤62分鐘直接PCI失去優勢，當 預期延誤（轉運）時間超過62分鐘時，直接PCI相比使用特異性溶栓藥物進行溶栓治療，并不能降低死亡率。發病早期，溶栓治療不亞于甚至優于 PCI[2]，直接溶栓與轉運PCI30天死亡率分別為7.4％、7.3％。
二、當前溶栓聯合PCI的三種治療策略
??（一）溶栓后立即PCI
??20世紀90年代學者們就開始探索將藥物溶栓與PCI相結合。早期溶栓后立即PCI即易化PCI，在STEMI患者先使用溶栓藥物或血小板糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑治療后即刻實施PCI，其目的是盡快開通梗塞血管恢復血流。TIMI Ⅱa [3]研究入選發病時間4h內的STEMI患者，阿替普酶溶栓后隨機分成立即PTCA組、延遲PTCA組、保守治療組，雖然結果表明三組間主要終點事件無 明顯差異，但臨床收益低于預期。究其原因發現早期溶栓藥物劑量大、半衰期長，增加出血風險。隨著溶栓藥物及方法的改進，有學者提出將溶栓藥物劑量減半以降 低出血風險。ASSENT－4[4]研究是一項針對發病6h內，需延誤3－4h進行直接PCI的患者，按1:1比例隨機分配患者接受全量替奈普酶聯合 PCI治療，或接受普通肝素并實施直接PCI治療。在隨機化后60－180min開始進行PCI手術，對已納入1629例患者分析時發現，易化PCI組在 院內主要終點事件（死亡率、再梗死、靶血管血運重建）發生率明顯高于標準PCI組，以致試驗提前終止。FINESSE[5]研究將STEMI患者隨機分為 阿昔單抗聯合半劑量阿替普酶易化PCI組，阿昔單抗易化PCI組，直接PCI組。結果發現與直接PCI組比較，阿昔單抗聯合阿替普酶易化PCI組在主要終 點事件上沒有帶來顯著改善，而且增加了出血風險。上述研究均表明易化PCI與直接PCI相比并不能降低死亡率，且具有更高的主要聯合終點事件（死亡率、充 血性心衰、心源性休克，再梗死和再次血運重建）發生率。ASSENT－4研究療效性未及預期的原因考慮為再灌注治療期間沒有進行最優化的抗栓治療。 FINESSE研究效果不佳的可能原因為首次醫療接觸至溶栓間隔時間過長，降低溶栓治療的優勢。
??（二）溶栓失敗后補救PCI
??溶栓不成功繼續追加溶栓藥物并無獲益，而補救PCI能夠迅速開通梗死相關血管，減少心肌壞死，保護心臟功能。多項研究也證實，對合并休克、心力衰竭或 惡性心律失常等高危患者補救性PCI可降低STEMI的死亡及再梗死風險，改善患者的預后，獲益更為顯著[6]。MERLIN[7]研究及 REACT[8]研究均證實，溶栓后補救PCI優于單純保守藥物治療，在合并心源性休克、惡性心律失常、心力衰竭等高危患者中臨床獲益明顯。REACT研 究與MERLIN研究中癥狀發作至補救PCI的時間分別為414 min和327 min（均＜12 h）。目前尚無直接證據支持更晚期（＞12h）的補救性PCI。STREAM[9]研究納入1892例STEMI癥狀發作3小時內且無法在1小時接受直接 PCI的患者，隨機分為藥物－介入組和直接PCI組，藥物－介入組給予替奈普酶（從就診到給藥的平均中位時間為38分鐘，距離癥狀發作的時間為100分 鐘），其中36％患者在給藥后因血流不穩定立即實施PCI（距離隨機分鐘的平均時間為2.2小時），64％患者在溶栓后6－24小時內血運重建（距離隨機 分組的平均時間為17小時）。直接PCI組未給予溶栓藥物，在距離癥狀發作178分鐘后行直接PCI。主要臨床終點包括死亡、休克、充血性心力衰竭或30 天內再梗死，該研究旨在比較溶栓后6－24小時內血運重建與直接PCI的轉歸。臨床研究表明，溶栓后早期補救性PCI不增加患者病死率。
??因此應及早判斷溶栓治療效果，對于失敗的患者盡早行挽救性PCI。2017歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）指南[10]建議溶栓后對溶栓失敗（溶栓后60分鐘ST段下降＜50％或仍有胸痛）、心電不穩定或缺血癥狀加重患者推薦立 即行補救PCI（I；LOA；A）。
??（三）溶栓成功后早期PCI
??溶栓成功后PCI最佳治療時機的選擇幾經變遷。考慮出血風險，早期指南建議溶栓成功后僅對存在自發或誘發性缺血的患者行PCI。WEST[11]研究 表明，直接PCI組與溶栓后早期介入治療對比后發現，兩組患者在30天內主要終點事件（死亡、心梗、再缺血、心衰、休克以及室性心律失常）的發生率沒有出 現明顯的差異。CARESS－in－AMI[12] 臨床研究入選600 例高危STEMI患者，隨機分為常規轉運PCI和缺血驅使PCI組，常規轉運組溶栓至PCI 的平均時間2.3 h。結果顯示，常規轉運PCI組30 天主要終點事件（死亡、再梗死和再發缺血）發生率明顯低于缺血驅使PCI組（4.4％ vs 10.7％，P=0.004）。TRANSFER－AMI[13]試驗入選1059 例高危STEMI 患者，隨機分入溶栓后標準治療（溶栓失敗后行補救性PCI，溶栓成功的患者24 h 后行擇期PCI）和常規轉運PCI 組（溶栓后6 h 內轉院行PCI），常規轉運組溶栓治療至PCI 的平均時間3.9 h。結果顯示，溶栓后常規早期轉運PCI 使30 天主要終點事件（死亡、再發心肌梗死、再發缺血、新發或惡化的充血性心力衰竭或心源性休克）發生率顯著降低（RR 0.64，95％ CI 0.47－0.87，P=0.004），而且并不增加出血風險。
??國內學者何奔教授的一項臨床多中心隨機對照研究比較溶栓后早期PCI與直接PCI兩種STEMI救治策略。結果證明，對發病6h內PCI延誤1h以上 患者，使用半量阿替普酶，溶栓成功后在3－24h內實施早期PCI，與直接PCI相比，具有相似的療效和安全性[14]。韓雅玲院士研究將發病6h，延遲 PCI在1－3h的STEMI患者給予普佑克溶栓治療后行早期PCI。結果發現，普佑克聯合PCI與直接PCI比較，患者心肌灌注水平更高，且不增加出血 風險[15]。
??2017年歐洲心臟病學會（ESC）指南[10]首次指出，對于發病早期且首次醫療接觸至PCI在120分鐘以上的患者，STEMI再灌注治療可以選 擇院前溶栓后快速轉運PCI策略，具體為（1）優選院前溶栓（I；LOA；A）；（2）STEMI患者溶栓后均轉運到具備PCI資質的醫院 （I；LOA；A）；（3）最初溶栓成功后發現存在缺血癥狀或罪犯血管再閉塞，應立即行PCI（I；LOA；B）；（4）溶栓成功后STEMI患者在 2－24h 時間窗內接受PCI治療（I；LOA；A）。
??急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的中國專家共識組[16]也提出了明確的建議，對于不能在首次醫療接觸（first medical contact，FMC）后120分鐘內行直接PCI開通梗死血管的STEMI患者，就應在30分鐘內進行溶栓治療。研究表明，早期溶栓結合PCI既可掌 握早期再灌注時間，又可鞏固、完善溶栓后的再通效果，有利于縮短心肌總缺血時間，同時擴大PCI的時間窗，能為患者爭取最佳的治療機會和效果，是目前我國 大多數基層醫院首選的治療策略和模式。
三、靜脈溶栓的優勢
??靜脈溶栓治療是我國目前STEMI患者再灌注治療的起點，因其不受任何時間、地點所限，所有醫生均可操作，理論上無時間延遲。為提高STEMI患者早 期再灌注治療的比例，為縮短早期救治時間，提高AMI救治成功率，患者送達醫院后部分患者家屬無法快速決定是否接受P－PCI手術時，在患者送達醫院后的 30分鐘內立即實施“院內序貫再灌注藥物溶栓策略”，即給與患者半劑量靜脈溶栓，充分利用“就診－球囊擴張”時間的空白期，進一步優化院內AMI患者診治 流程、臨床路徑和救治策略，降低AMI患者病死率及心衰發生率。院前溶栓5年存活率優于PCI和院內溶栓，采取溶栓治療患者5年生存率為88％，采取直接 PCI患者為84％，院前溶栓的5年 存活率為90％，院內溶栓的存活率為85％。通過優化路徑后比較分析多方面臨床指標，進行綜合效果評價研究，及與既往非優化路徑的對照研究，綜合評判不同 救治策略的近期和遠期效果，用分析的數據說明院內序貫的再灌注治療策略的優勢效果。OCT腔內影像證實：有25％~30％的STEMI患者并無嚴重的斑塊 狹窄，僅在血管內膜軟斑塊糜爛、侵蝕基礎上破裂繼發血栓形成，此類高凝血栓狀態STEMI患者甚至無需支架治療。經濟條件比較差的、年輕的患者（年輕的患 者溶栓，或者強化抗凝，可以避免放支架）、無PCI條件或不能24小時PCI、導管室占臺、家屬不同意、血管入路困難者更適合靜脈溶栓治療。
四、結論
??現在基層醫院中臨床使用比較多的溶栓藥物是尿激酶，其是第一代溶栓藥物，沒有纖維蛋白選擇性，體內的纖溶酶溶解系統被激活，患者的梗死部位會有結合性 水解纖維蛋白溶解酶，讓血小板網狀結構斷裂，溶解紅細胞，價格低廉，溶栓效果不理想。瑞替普酶是第三代溶栓藥物，沒有抗原性，纖維蛋白的選擇性比較強，血 漿半衰期比較長，使用劑量少，不良反應率低，便捷有效。根據國內外的研究，重組組織型纖溶酶原激活劑及其他的纖溶酶原激活劑相比，其IRA 開通時間比較短，開通率比較高，不良反應率低。在對比尿激酶與瑞替普酶治療急性 ST 段抬高型心肌梗死的療效觀察研究結果顯示，瑞替普酶組溶栓 2 h 再通率為 85.29％（29/34），尿激酶組溶栓 2h 再通率為 61.76％（21/34）；瑞替普酶組溶栓 2 h 再通率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2 =4.836，P＜0.05）。瑞替普酶組不良反應發生率為17.65％（6/34），尿激酶組不良反應發生率為23.53％（8/34）；兩組不良反應 發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。綜上所述，采用瑞替普酶治療急性 ST 抬高型心肌梗死患者效果顯著，且安全可靠，是非常有效的溶栓藥物，臨床可以進行推廣使用。
??急性ST段抬高型心肌梗死，心肌持續缺血缺氧，導致心肌壞死，患者死亡率高。冠脈再通后瀕死心肌可以重獲血運，雖然PCI是心肌再灌注的首選方法，但 是存在缺乏血管造影設備與技術，且對醫生的經驗要求比較高等因素，因此在很難在基層醫院的臨床中進行推廣，靜脈藥物溶栓成了非常重要的方式，也是搶救的首 選方式。
??與前幾代溶栓藥物相比較，瑞替普酶治療在STEMI患者中療效肯定，不良反應少，越早進行溶栓治療，血管再通率越高、預后越好。在12h內或者是在無 PCI條件醫院應該優先并盡早選擇這一治療方案。綜上所述，對于STEMI患者，四代溶栓藥物及院內序貫的再灌注治療策略，具有重要的臨床意義，值得推廣。