新研究讓免疫細胞“不疲倦”有望提升治療效果

近日，上海科技大學王皞鵬課題組、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院吳海濤團隊、中科院分子細胞科學卓越創新中心許琛琦實驗室和上海市第一人民醫院宋獻民課題組聯手，針對腦膠質瘤、頭頸腫瘤等實體瘤，開發出新型細胞免疫治療設計方法，能顯著提升腫瘤治療效果。相關成果已在線發表于《細胞研究》，并入選雜志精選論文。

逆轉CAR-T細胞的耗竭狀態示意。受訪者供圖

生理狀態下T細胞可以識別消除體內突變的腫瘤細胞，但狡猾的腫瘤細胞可以隱藏躲避T細胞追蹤。于是科學家們給T細胞裝上了可以識別腫瘤的“導航”，即嵌合型抗原受體（CAR），裝上“導航”的CAR-T細胞可以精準找到腫瘤細胞。但目前CAR-T療法還有許多缺陷，比如它在體內不能長時間存續，且容易出現疲勞耗竭的狀態，導致腫瘤消除困難和反復發作。

就像人不停地去干同一件事情，就會耗盡精力、失去耐心，CAR-T細胞重復接受腫瘤抗原的刺激也會發生耗竭。然而，近年來的研究發現，即使沒有腫瘤抗原的刺激，CAR-T細胞也會自發耗竭，這主要與CAR-T細胞會自發產生一種持續的基底信號有關。明確CAR-T細胞基底信號的產生機制和調控方法有望解決CAR-T細胞自發耗竭的難題，是近年來領域的研究熱點。

“本研究首次發現CAR表面部分區域會帶有正電，由此產生的靜電作用是CAR-T細胞基底信號發生的主要原因。”該論文第一作者、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院陳健醫師介紹說。

據此，研究團隊開發了兩種針對性的新型優化設計方法。第一種方法是提高CAR-T培養環境中的離子濃度。如同電線外面的絕緣外皮，高濃度的離子隔絕CAR之間的靜電作用從而減弱基底信號，逆轉CAR-T細胞的耗竭狀態。基因改造優化CAR表面電荷分布是研究團隊提出的另一項設計方案，這樣就從根本上減弱基底信號進而使CAR-T細胞恢復功能，獲得顯著提升的抗腫瘤能力。

目前，該研究還處于動物實驗階段。鑒于其在臨床前試驗中展現的良好應用前景，科學家們將繼續探索，爭取早日將試驗成果應用于臨床，造福腫瘤患者。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-023-00789-0