多倫多大學Temerty醫學院生物分子研究中心的Derek van der Kooy教授團隊的研究人員發現了這一過程背后的分子機制，還有助于解釋我們的大腦是如何工作的。該實驗室以其神經科學研究而聞名，使用模式生物秀麗隱桿線蟲。文章發表在新一期的PNAS上。
線蟲主要依靠嗅覺來獲取有關外部世界的信息，其基因組中編碼超過 1,000 種嗅覺受體。秀麗隱桿線蟲擁有大約1300種氣味感受器，這些感受器在30年前就被發現了。“線蟲有令人難以置信的嗅覺——這絕對是驚人的，”該論文的第一個合著者Daniel Merritt說，“它們可以檢測到各種各樣的化合物，比如從土壤、水果、花朵和細菌中釋放的分子。他們甚至可以在病人的尿液中聞到炸藥和癌癥生物標志物。”
在哺乳動物的嗅覺系統中，嗅覺信號之間的串擾通過物理隔離最小化：單個神經元表達嗅覺受體中的一種或幾種。物理隔離使得不同的刺激在信號轉導過程中分離。例如人類大約有400個感受器，每個感受器都負責感知一種氣味。我們的鼻子排列著數百個感覺神經元，每個神經元只表達一種受體類型。當一種氣味激活一個特定的神經元時，信號會沿著大腦的長過程或軸突深入到大腦深處，在那里它被感知為氣味。嗅覺辨別是通過感受不同氣味信號的神經元的物理分離實現的。
但在秀麗隱桿線蟲僅有32個嗅覺神經元，1,300多個嗅覺受體要在 32 個嗅覺神經元中表達，每個嗅覺神經元需要表達許多受體，“顯然，一個神經元一個氣味的策略在這里行不通”。線蟲中的所有嗅覺受體似乎都通過相同的少數幾種下游分子發出信號，這就提出了一個困擾科學界幾十年的問題：線蟲如何區分一種氣味和另一種氣味？
線蟲可以區分由同一個神經元感知的不同氣味。20世紀90年代早期的開創性研究表明，當暴露在兩種有吸引力的氣味中，其中一種是均勻存在的，另一種是局部的，蠕蟲會爬向后者。但是這種行為在分子水平上是如何調控的還不清楚。“似乎一個神經元感知到的所有信息都被壓縮成一個信號，然而線蟲可以以某種方式告訴上游不同信息之間的區別。這就是我們要解決的問題。”作者之一的Isabel MacKay-Clackett表示，他們推斷，也許線蟲能夠感知氣味的強烈程度。根據假設，無處不在的氣味并不是最有信息的線索，并且會以某種方式變得不敏感，這意味著線蟲會忽略它們。這將使微弱的氣味能夠激活它們的受體并引起信號轉導，而這種氣味在引導行為方面可能更有用。這就有點像通過抑制視網膜中光子感應感受器發出的信號，我們可以在明亮的光線下調節視覺。
他們注意到一種名為arrestin的蛋白質是G蛋白偶聯受體(GPCRs)的成熟脫敏劑，GPCRs是一種感知外部刺激的蛋白質家族，氣味受體屬于該家族。研究小組想知道，當兩種氣味都被同一個神經元感知時，arrestin是否也會在線蟲身上起作用，使它們對較強氣味的感受器脫敏，而對較弱氣味的感受器產生響應。為了驗證他們的假設，他們將缺乏β-arrestin基因的線蟲暴露在培養皿中兩種不同的吸引人的氣味中。他們將一種氣味混合到瓊脂培養基中，使其均勻，然后將蠕蟲放在上面。另一種氣味被放置在離蠕蟲一段距離的地方。
沒有了β-arrestin，線蟲就再也找不到微弱氣味的來源了。MacKay-Clackett說，就像人眼在明亮的陽光下瞇起眼睛一樣，β-arrestin有助于消除一種強烈的感覺——在這種情況下是周圍的氣味——這樣線蟲就能感知一種局部的氣味并朝它移動。
然而，當氣味被不同的神經元感知時，就不需要arrestin了，這表明當氣味信號通過不同的軸突傳遞時，線蟲采用了與脊椎動物相同的辨別策略。研究小組觀察了不同的氣味和神經元，發現它們都遵循相同的邏輯。他們還使用藥物來阻斷β-arrestin，并發現這也廢除了嗅覺歧視。
研究結果證實，線蟲的嗅覺辨別是通過蛋白質arrestin對刺激的嗅覺受體的脫敏發生的，要脫敏的特定受體由蛋白質 GRK-1 標記，β-arrestin 介導的嗅覺受體脫敏，在激酶 GRK-1 下游起作用，能夠區分神經元內的嗅覺刺激。秀麗隱桿線蟲利用 β-arrestin 脫敏以最大限度地提高對新氣味的反應性，盡管單細胞中有大量嗅覺受體信號傳導，但仍允許對嗅覺刺激做出行為上適當的反應。這代表了線蟲嗅覺辨別的根本是區別于哺乳動物解決方案的，它能夠經濟地使用有限數量的感覺神經元。這解決了線蟲嗅覺生物學中一個長期存在的問題，并揭示了神經元內嗅覺辨別的基本機制。
這一發現意義重大，因為它是第一個證明arrestin可以微調多種感覺的證據。“在此之前，生物學上還沒有發現過使用arrestin來辨別細胞外部信號的案例。。。我們的工作為線蟲驚人的嗅覺如何工作提供了一個解釋，但它也讓我們了解了GPCR信號如何在動物中更廣泛地工作。”
他補充說，當多個GPCRs在同一個細胞上表達時，同樣的機制也可能在其他動物身上發揮作用，尤其是在大腦中。我們的大腦沐浴在通過數百種不同的GPCRs發出信號的神經化學物質中，這提示人類的四種類型的arrestin可能是信息處理的關鍵。