新成果助力手性胺類和醚類化合物高效合成

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《中國科學報》記者從武漢大學獲悉，該校化學與分子科學學院陳才友教授的研究成果“銅催化氧親核試劑的立體匯聚烷基化”日前在《自然》在線發表。

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Cu/噁唑啉催化的立體匯聚C-O成鍵反應。受訪者供圖

C-O鍵廣泛地存在于包括藥物、生物活性分子和材料分子等有機化合物中，因而C-O鍵的高效構建在有機合成中極為重要。在藥物合成中，雜原子的烷/芳基化是使用率最高的反應，而C-O鍵的構建在雜原子的烷/芳基化中使用的頻率最高，其出現的頻次約占被報道的研究工作的9%-21%。最為高效的構建C-O鍵的方法之一是氧親核試劑的烷基化反應（Williamson反應）。然而，Williamson反應有很大的局限性，不能適用于二級以上的親電試劑等含有大位阻的反應底物，同時也不能用于手性C-O鍵的構建。不對稱Williamson反應非常具有挑戰性，目前沒有相關報道。

陳才友/Gregory C. Fu教授通過引入Cu/手性噁唑啉催化劑，成功實現了alpha-鹵代二級酰胺與一系列的氧親核試劑（廣泛的酚、醇等）的不對稱C-O成鍵反應。此外，該催化體系除了能實現不對稱C-O成鍵反應外，還能高效實現不對稱C-N成鍵反應，其中包括挑戰性的苯胺和未保護的烷基胺與烷基親電試劑的C-N成鍵反應。該體系能用于合成廣泛的手性烷基醚和胺類化合物，其中包括直接合成IMPDH抑制劑和手性除草劑萘普草。

反應動力學、電子順磁共振、DFT計算等機理研究表明，手性C-O及C-N鍵的構建涉及Cu(III)機制，其中經歷自由基歷程。此外，反應可能經歷另一種涉及氮丙啶酮中間體的途徑，該途徑可以解釋外消旋的背景反應和不對稱催化反應的反應速率相當時為何催化體系仍然能取得優異的對映選擇性。

該體系由于能同時實現挑戰性的不對稱C-O和C-N鍵的構建，并且使用廉價的豐產金屬Cu和可商業獲得的手性噁唑啉配體為催化劑，將為手性胺類和醚類化合物的高效合成打開快速發展的大門。