新世紀癌癥研究的突破

隨著全世界人口和壽命的增長，癌癥發病率和死亡率持續上升，癌癥將繼續流行。2000年全世界癌癥新病例達一千萬，死亡人數為六百萬，生存的癌患者達二千二百萬。肺癌是最常見的癌癥，新病例達一百二十萬，隨后是乳腺癌新病例為一百零五萬，大腸癌新病例為94.5 萬，胃癌達87.6 萬和肝癌為56.4 萬。美國針對癌癥防治研究開展了30 年，今年美國癌癥協會(ACS)、國立癌癥研究所(NCI)及疾病預防控制中心(CDC)發布了國家癌癥狀況年度報告,1992～1998 年美國癌癥總死亡率每年以1.1%下降。男性癌癥發病率每年以3%下降，女性發病率每年以0.3%下降。據報告英國癌癥發病率上升，新發病例數女性60 萬，男性36.5萬，死亡人數達12 萬，政府將投資9750 萬英鎊用于胃癌、胰腺癌和食管癌。據法國國家抗癌聯盟數據分析顯示，法國6 千萬人口中，癌癥患者80 萬，每年新增24 萬，癌癥死亡14.8萬。法國政府動用18 億法郎用于各種癌癥預防和治療。法國在癌癥防治方面進行了相當大的努力，2000 年新開戒煙治療咨詢門診150 個，耗資2700 萬法郎。2001 年起實行全國乳腺癌普查制度，3 年后實行宮頸癌和子宮癌普查制度。今后在50 歲以上公民中實行結腸癌普查。我國現患病人數為300 多萬，在27 億個家庭中，平均每90 個家庭就有1 個癌癥病人。腫瘤死亡分別列為我國城市和農村死因的第一位和第二位。目前胃，肝、肺、食管，結腸、乳腺、宮頸癌等為我國最多發的惡性腫瘤。消化系統的胃、肝、食管、結直腸癌占我過癌癥發病總數的57.8%。乳腺、胰腺、前列腺和卵巢癌近年呈流行之勢，在我國將有一定幅度的增長，白血病和膀胱癌等增長速度也不容忽視。我國宮頸癌自80 年以來呈直線下降趨勢。可能與在宮頸癌高發現場成功地進行的Ⅰ級、Ⅱ級預防和診治水平提高有關。按年平均5％的速度遞減。本世紀初基本消除了宮頸癌的危害。

癌癥研究的根本目的是降低癌癥發病率及死亡率。要降低發病率主要靠預防，降低死亡率主要靠治療，本文將對目前國內外癌癥預防及治療所取得的重大進展綜述如下。

1.癌癥的預防

1.1 癌癥的飲食預防
 
在法國巴黎召開的歐洲營養和癌癥研討會上報告，與會者聽取了歐洲癌癥和營養預期研究(EPIC)項目的初步結果，該研究調查了9 個歐洲國家406,323 居民的飲食，結果證實食用水果和蔬菜可降低大腸癌、口腔癌、咽癌和食管癌的發病危險，但在胃癌和肺癌中沒有發現這種明顯的預防效果。調查還發現食肉并不會增加大腸癌的發病危險，并將進一步調查不同種類肉(加工肉類及生肉)對癌癥的作用。該研究支持煙酒對癌癥的危害作用，提出每日多吸煙一包或飲酒一瓶能增加患癌危險8 倍，酗酒又吸煙的人癌癥危險增加50 倍。

1996 年日本國立癌癥預防研究所對26 萬人飲食與癌關系進行了統計調查，證明蔬菜的防癌作用。結果表明20 種蔬菜對癌有顯著的抑制作用。包括甘薯、蘆筍、花椰菜、卷心菜、菜花和歐芹及茄子皮等。英國于1 997 年的一次抗癌蔬菜研究結果表明，西蘭花和布魯塞爾芽菜中含有豐富的葡萄糖異硫氰酸鹽類的輔助化合物。該物質可阻止早期癌細胞生長。日本研究者還發現，辣味蔬菜中的辣味素能鈍化一種叫“DMN”的化學物質的活性。從而可阻止有關細胞的癌變過程。它是一種潛在的抗癌物質，具有極大的開發前景。茭白、芹菜等富含纖維的蔬菜進入腸道后，可加快腸道排空速度，縮短食物中有毒物在腸道滯留時間。對預防大腸癌極為有益。

1.2癌癥的化學預防

20 世紀末預防開始納入癌癥治療中，迄今存在著降低某些癌癥發病危險的化合物。已經證明了這些化合物使腫瘤生長減慢和逆轉。具有化學預防活性的抗炎藥包括炎痛喜康、蘇靈大、阿司匹林和姜黃素。選擇性雌激素受體調節劑它莫昔芬和raloxifene 對雌激素依賴性腫瘤預防最為有效。維生素A 類如維生素A 衍生物可靶向和預防腫瘤。含硫磺類化合物如蘿卜硫素和硫酮用于放射治療的保護劑。類固醇硫酸去氫表雄酮能夠抑制實驗性腫瘤發生。所有這些類別的化學制劑為醫學藥劑師提供了設計更為有效的化學預防藥物治療腫瘤的空間。

1.2.1 它莫昔芬
美國公布了用tamoxifen 預防乳腺癌的結果，13，388 例35 歲和35 歲以上婦女，每日服用tamoxifen 20mg 共5 年，69 個月后服藥組乳腺癌發病率比對照組下降49%，這種作用對有乳腺不典型增生的病人更為明顯。然而它莫西芬有副作用，它可增加子宮內膜癌的發生和血栓形成。

1.2.2Celebrex 消炎藥可預防肺癌

美國加州大學洛杉磯分校Jonsson 癌癥中心研究者用Celebrex 消炎藥進行兩項預防肺癌的試驗。一項是對肺癌生存者復發或新生肺癌的研究，另一項包括吸煙和肺癌的高危險性研究。Celebrex 是一種非類固醇藥，原用于關節炎和其它炎癥疾病。美國FDA 已經批準用于結腸癌的預防試驗。Celebrex 能夠預防小鼠的肺癌發展和生長。他們已經發現Celebrex使肺癌細胞的分子水平發生變化，這對預防肺癌產生有利影響。

1.2.3 維生素E 的化學預防

芬蘭的另一項研究表明，50-69 歲吸煙男性服用維生素E50mg/天。6 年后其前列腺癌發病率下降34%，大腸癌發病率下降16%。在我國林縣高發區人群，服用維生素E30mg/天，硒50mg/天，β胡蘿卜素15mg/天，5 年后癌癥總死亡率下降13%，胃癌死亡率下降21%。

1.2.4 食管癌化學預防

中國醫科院腫瘤醫院的林培中教授在食管癌高發現場（河南林縣）進行癌的化學預防工作，對食管癌癌前病變進行藥物阻斷性治療，從9660 名40-65 歲居民中檢出食管上皮細胞重度增生2531 例，輕度增生3393 例，重度增生分3 組分別服用增生平、維胺脂和安慰劑。輕度增生分2 組分別服用核黃素和安慰劑。服藥3 年和5 年后，重度增生組服用增生平3年后食管癌發病減少52%，5 年減少47%。服用維胺脂3 年后食管癌減少38%，5 年后減少43%。輕度增生組服用核黃素3 年后食管癌發生減少22%，5 年后減少35%。同時在河北磁縣的實驗證明了阻斷效果一致。

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2 癌癥診斷的發展

癌癥的診斷在抗癌戰役中的發展比不上癌癥的基因分子生物學研究，在5 年之內，科學家將研制出多種癌癥的早期診斷方法，期望在癌癥的萌芽階段將癌瘤控制。今后診斷的發展只需簡單驗血就能發現多種癌癥。或用基因芯片可以在只有幾個癌細胞出現時就能診斷出來。《Science》雜志刊登了有關美國麻省理工學院科學家早期診斷癌癥的報告，他們用一種新式光學探測技術以光散射波譜學為基礎，能在上皮細胞中發現癌癥早期的變化。該技術和常規癌癥檢查法及內窺鏡聯合應用可以診斷癌癥。

美國國立癌癥研究所最近報告了用人乳頭狀瘤病毒HPV-DNA 可檢測宮頸癌癌前病變和癌變。新加坡國立大學醫學院微生物系的研究人員發現EB 病毒的BRLF1 基因可用于鼻咽癌診斷。美國國立癌癥研究所報告在結直腸癌病人糞便的脫落細胞中檢測P53、BAT26 和K-RAS基因突變可診斷大腸癌。

上海市開展癌癥的早期發現工作很有成效，其中對胃癌、肝癌、大腸癌及乳腺癌的早期發現率分別為50%、70%、19.7%和40%。他們在高危人群中推行了大便隱血試驗、甲胎蛋白試驗、鉬鈀攝片等能夠發現早期癌癥的手段，90 年確定胃癌高危人群9969 人，99 年查出160 人，95 年推廣早期發現大腸癌方法，5 年中早期發現率逐年提高，1981 年開始了肝癌高危人群篩查共2 萬人，肝癌檢出率達到0.47%。

日本的九州大學生物防治醫學所的研究人員從患者的癌細胞和正常細胞中的分別抽取一種與蛋白質合成密切相關的核糖核酸物質，涂上熒光色素，然后滴到芯片上。如果癌細胞已經擴散，遺傳基因與涂在核糖核酸上的熒光色素發生反應，使發光變得更強。通過測定發光強度，將它與正常細胞比較，。就可以得知癌細胞的擴散。在日本用DNA 芯片診斷癌癥尚屬首創。日本DNA 研究所已研制出一種能夠檢測白血球基因的DNA 診斷芯片，芯片上裝有與白血病有關的排列順序2200 個基因和800 個短片段。該所計劃使用這種診斷芯片探明未知基因的作用，弄清白血病的發病機理及研究治療的新方法。日本的一家公司成功研制了一臺早期診斷乳腺癌的電腦輔助設備可發現90%的乳腺癌。在分析乳腺X 線數字化成像后該系統在電腦屏幕上發現癌瘤。

3 癌癥的治療

3.1 基因治療

基因治療在新世紀里仍然是一個治療的有力武器，其重點放在實驗室研究上，加強基因導入系統和基因表達的可控性研究以及尋找更為有效的“目的基因”是腫瘤基因治療的戰略重點。在2001 年里有報導新載體系統傳遞基因到宿主的癌細胞中：

（1）紅細胞可擔當抗癌生物導彈 Ulste 大學科學家發現用人體的紅細胞可以作為生物醫學上的“巡行導彈”抗癌，在超聲波指導下紅細胞運載藥物準確地靶向腫瘤部位。該項新技術副作用最小，應用于癌癥極有價值。以往紅細胞運載藥物都沒有成功，該研究者發現紅細胞對光敏感，當超聲波聚集在需要藥物的組織部位，紅細胞運載藥物先入血流再到達超聲波下的部位釋放藥物,直接到達病變細胞中而周圍正常組織不受影響。如果紅細胞運載藥物在人體臨床試驗能夠成功，就可以用于治療各種疾病。

（2）美國科學家Ket 等采用雙岐桿菌作為腫瘤基因治療的釋放系統，雙岐桿菌具有腫瘤定向特異性，沒有明顯毒性，能抑制腫瘤生長。將人體內皮抑素基因導向載體雙岐桿菌可靶向血管治療腫瘤，其特征是血管內皮細胞基因穩定，轉導人內皮抑素基因雙岐桿菌靶向作用明顯。不產生耐藥性，無明顯副作用，可與幾種血管生成藥物共享，也可與其它常規腫瘤治療聯合使用。

（3）用電激法將IL-12 導入結腸癌和腎癌治療
有效 日本Shionogi 醫學科學研究所報告，采用一種新的基因轉移技術電激法EGT，由質粒將IL-12 導入小鼠皮下的CT26 結腸癌模型中，作者建立了兩個IL-12 表達系統：質粒編碼的IL12p40 亞單位和質粒編碼的IL12p35 亞單位聯合轉移系統，另一個是質粒表達的IL12p40-p35 融合蛋白單受體系統。這兩個轉移系統都明顯抑制CT26 腫瘤的生長。免疫組化分析IL-12EGT 治療腫瘤可提高CD8(＋)細胞浸潤到腫瘤組織。而逆轉彔聚合酶鏈反應確實能增加γ干擾素治療腫瘤的表達，這一發現說明IL-12 基因EGT 法可發展成有效的抗癌基因療法。

（4）日本科學家采用高分子材料聚乙二醇和聚賴氨酸構成長度20－30 納米的鏈條代替病毒作載體，動物試驗表明可提高藥物的安全性，由于聚賴氨酸帶正電，容易被帶負電的DNA 所吸附，不易被分解。

舊金山加州大學的科學家報告，在人類端粒酶RNA 模板上插入少量的突變片段能阻止腫瘤細胞增殖，并不破壞正常細胞的端粒活性。在以往的端粒酶實驗研究中，抑制細胞增殖使正常的端粒完全失去活性。在前列腺癌和乳腺癌細胞系人類端粒酶RNA 突變模板低水平表達導致細胞生存力下降并且凋亡明顯增加。正常細胞不出現端粒縮短或失去活性。種植于小鼠的人類乳腺癌細胞也表達突變的端粒酶RNA，小鼠生長率下降。此項研究還有待于證明能否
用于治療活的動物，最終用于人體，因為像其它實驗一樣，該治療對正常細胞也有毒性。

英國著名的癌癥專家（P53 基因的發現者）大衛林爾教授認為，預計在20 年內，基因治療不可能成為西醫的第四種癌癥治療手段。因為將有關的基因成功植入每個癌細胞內的臨床實驗面臨著最大的困難。目前較適合的基因治療的癌癥有肝癌、前列腺癌、肺癌。不適合的癌癥有宮頸癌和乳腺癌。從實驗到臨床的失敗，基因轉換比較薄弱，運載系統缺乏有效性，基因表達特征不受控制以及發生意外的副作用等都標志著癌癥的基因治療尚未成熟。

3.2.免疫治療

癌癥的免疫治療是生物治療極為活躍的領域，而腫瘤疫苗的研究在世界各國正如火如荼的開展起來。

3.2.1
美國加州Stanford 大學科研人員最近報告，一種新的癌癥疫苗在早期試驗中可促使人體增強抗癌能力。這種新的方法是將常見癌癥(如腸癌)的標志物癌胚抗原CEA－a 蛋白稍作改變，使人體免疫細胞可識別外來抗原從而產生殺傷腫瘤的反應。研究人員對12 例進展期結腸癌和肺癌病人采用新藥增強免疫細胞抗腫瘤殺傷力，然后觀察接種改造CEA 蛋白的病人的免疫細胞，其免疫力增強2 倍。其中7 例有明顯的免疫反應，5 例癌癥有所改善。該疫苗副作用較輕微。

3.2.2
腫瘤特異免疫和抗血管生成劑聯合制成DNA 疫苗Johns Hopkins 醫學研究所的研究人員報告，特異性抗原免疫治療和抗血管生成治療形成了癌癥治療的兩大戰略。聯合兩者機制的創新方法將產生最有效的抗腫瘤效果。研究人員采用已經證明能提高MHCⅠ類分子表達并顯示有抗血管生成效果的卡網霉素(CRT)。CRT 連接到仿真腫瘤抗原HPV－16E7，發展成DNA 疫苗。研究發現，與接種野生型E7 DNA 或CRT DNA的小鼠相比，將CRT/E7 DNA 接種到C57BL/6 小鼠真皮內顯示出E7-特異性的CD8(+)T 細胞活性增加的先兆，并且改善了抗E7 表達類腫瘤的抗腫瘤效果，與野生型E7 DNA 相比，CD4 /CD8雙重喪失的C57BL/6 小鼠和免疫缺失(BALB/c nu/nu)的小鼠接種CRT/E7DNA 或CRT DNA 疫苗，明顯可見肺癌結節減少。抗血管生成方法聯合抗原特異免疫方法有希望成為癌癥的治療方法。

3.2.3
加拿大McMaster 大學最近研究出聯合疫苗（血管生成抑制劑和免疫刺激因子IL-12）導入乳腺癌小鼠體內，使小鼠所有腫瘤生長衰退，完全緩解率達54％。這種抗血管生成－免疫治療疫苗可用于多種實體腫瘤，該方法毒性低且副作用少。

3.2.4
杭州市第一醫院完成的基因疫苗治療肺癌的實驗研究，采用新鮮肺癌細胞作免疫原從多株單克隆抗體中篩選了一株具有高親和性、高特異性抗人肺癌細胞株，制成新型肺癌疫苗。該疫苗注入實驗小鼠后，能選擇性地到達肺癌病變區域，能識別癌細胞并攻擊之，還能預防腫瘤復發。對小鼠腫瘤抑制率達83.3%，加入特異性抗原后抑制率達到100%。對14 例肺癌志愿者進行臨床試驗，取得一定療效。

3.2.5
華西醫大附屬第一醫院腫瘤生物治療主任魏于全教授研究發現異種血管內皮細胞不僅能誘導針對腫瘤的新生血管的自身免疫反應，而且可誘導種與種之間的交叉反應，他們克隆了非洲爪蟾的血管內皮細胞生長因子構建的DNA 疫苗用于小鼠，使其腫瘤血管及腫瘤的生長受到抑制。并選擇了與癌細胞增殖密切相關的表皮生長因子細胞外蛋白片段構建成DNA疫苗。該疫苗誘導了針對EGFR 陽性的腫瘤細胞的抗腫瘤體液及細胞免疫反應，能克服免疫耐受。用豬或雞的視網膜黑色素細胞免疫小鼠能阻止惡性黑素瘤的生長。

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3.3 化學治療

抗癌新藥的研究 科學家面臨的問題是永遠不會出現使每個癌癥患者都再度容光煥發的單一治癌法或藥物，因為從腦癌、乳腺癌到腸癌等每種癌癥的發生發展都各不相同。正在研制中的藥物如此之多，臨床研究人員甚至來不及一一對他們進行檢驗。最近英國牛津大學發起了一項計算機研發抗癌工程。目前醫學界已有共識，降服癌癥的必要前提是在自然界已知的2.5 億種化合物分子中找出抗癌分子，能有效抑制腫瘤血管形成，并能調控刺激細胞生長及修復功能的蛋白。該分子一定要能附著在蛋白質上。英國牛津大學和美國國立癌癥研究基金會合作并有Intel 等公司參與，研發出一套名為“思想”的軟件用來評估分子與蛋白質的附著性，一旦檢測到目標分子，醫務人員就以此研發抗癌新藥。該工程期望發動100 萬家中擁有計算機者參與，抗癌新藥的研發時間將會縮短5 年。

美國國立癌癥研究所已經篩選的新藥樣品累積超過50 余萬種，最多每年平均合成19000 種新的化合物，經動物腫瘤試驗最多每年篩選出40000 種，歐洲腫瘤治療協作組（新藥開發協調委員會）每年篩選具有新結構的化合物2000 種，并有2～3 種新藥進入臨床試驗。今后將致力于研究這些新化合物使其早日成為抗癌新藥。藥品研制要合成1 萬種化合物才能找到一種有效的藥物。

抗癌新藥的產生除了要經過漫長的尋找過程還要花費巨額費用，美國食品與藥品管理局FDA 專長化學藥及生物藥的研究與檢測，其新藥認證每個臨床病人就需要1 萬美元左右，Ⅰ期臨床試驗至少需要幾百個病人，Ⅲ期臨床試驗更需上億美元的資金。西藥領域是西方國家一統天下，因此從開發到生產出產品所需大量的資金投入將會在廣大的癌癥使用者身上得到回報。癌癥患者想要得到最佳治療還是一個遠景。全世界研究開發的抗癌藥1999 年總共1500項，中國抗癌藥達160 余個。總體上基本滿足臨床需求。特別是由于化學合成藥嚴重的毒副作用使天然中藥和生物工程類抗腫瘤藥將會成為熱點。

中國將加入有50 多個國家組成的國際乳腺癌臨床試驗協作組，開展大規模它莫昔芬國際臨床試驗，探討它莫昔芬在乳腺癌術后輔助治療中的療效和最佳期限。英國一項最新研究結果發現，乳腺癌患者術后每日服用它莫昔芬連續5 年，可顯著降低復發率，提高生存率，療效優于只服用2-3 年者。中國醫科院腫瘤醫院聯合國內多家醫院參與此次臨床研究。

3.3.1
胸苷酸酯合酶是NCI 抗癌藥的分子靶標 胸苷酸酯合酶(TS)是癌癥化療的臨界細胞靶點，特別是氟尿嘧啶和抗葉酸類抗癌藥作用靶點。臨床上這些藥物非易感的原始機制是通過靶向過度表達的TS 酶。這樣就需要開發選擇性靶向過度表達TS 酶癌細胞的藥物。NCI 在53 個細胞系用Western 印跡法分析了3 萬個化合物對TS 酶表達細胞毒作用并檢測TS 表達水平，最后確定了4 個細胞系 ，已經證明特殊的藥物組含選擇性殺傷TS 酶過度表達細胞的成份，經藥物篩選卻沒有發現特異靶向TS 酶藥物。

3.3.2 　
PS-341 抑制劑可作為新的癌癥治療藥 美國北卡羅萊納大學Orlowski 醫生在美國化學協會年會上報告，在人體早期試驗中癌細胞對一種蛋白酶抑制劑PS-341 新藥特別易感。用于多發性骨髓瘤治療,取得減慢癌生長且有1 例停止生長的非常令人興奮的效果。淋巴瘤細胞暴露于蛋白酶抑制劑下,瘤細胞死亡率比正常細胞高40-50 倍。用PS-341 治療小鼠明顯抑制腫瘤生長。Ⅰ期試驗治療9 例多發性骨髓瘤，所有病人對常規化療反應差，用該藥后骨髓瘤細胞很快阻止發展。Ⅱ期試驗目前正在進行中，包括實體腫瘤和血液腫瘤病人。在Ⅰ期試驗中用 PS-341 病人耐受好，只會出現輕至中度的副作用，如貧血或疲勞。PS-341 和蛋白酶抑制劑可以作為現代化療的輔助劑。

3.4 病毒治療

溶瘤病毒治療腫瘤 溶瘤病毒臨床上包括皰疹病毒、呼腸孤病毒等，這些病毒在癌細胞中可選擇性進行復制。但呼腸孤病毒作用機制不同，需要通過激活Ras 信號途徑復制和破壞細胞。對腫瘤的選擇性可通過腫瘤特異促進劑可控制的病毒基因來完成。復制病毒的殺癌細瑞士實驗癌癥研究所Peter Beard 醫生報告，人類腺相關病毒(AAV)能選擇性導致缺乏P53 基因抑制腫瘤活性的癌細胞凋亡。然而P53 活性的細胞在細胞周期G2 期被抑制并保持未損壞。不管特異性的AAV 編碼蛋白是否出現，AAV 都會促進缺乏P53 活性的細胞凋亡并且在G2 期P53 活性的細胞被抑制。通過模仿細胞DNA 損傷，當P53 缺乏活性時AAV DNA 會引起導致細胞死亡的反應。進一步的工作就是要闡明AAVDNA 模仿哪種DNA 損傷和明確激活途徑。這些發現的重要之處是采用病毒導入原則有效傳送DNA 或在細胞內修改結構以消除P53缺陷的細胞。

隨著納米技術的發展納米技術時代揭開序幕，可以在出現2-3 個癌細胞時就發現癌癥。將來能夠進入生物體內治療和修復細胞的超微型分子醫療器械也將不再是夢想。癌癥在本世紀開始依然是令腫瘤學家探索之科學難題，在已經投入幾十億美元的投資及科學家開展了大量的腫瘤研究工作之后，為什么千千萬萬的癌癥患者仍要忍受癌魔之苦？我們想之又想，明白一個道理：厚積而薄發，科學家正在積聚大量的科學證據，經科學事實不斷累積，定會發生質的飛躍，癌患者和腫瘤學家將會迎來這一天的到來。德國在《特爾斐報告》中展望10 大世界科技前景“醫學篇”中指出：預計2010 年能最后攻克癌癥，誰先攻克癌癥，誰的純金像將樹立在聯合國總部。