遺傳性痙攣性截癱（HSP）又稱家族性痙攣性截癱，是一種神經系統退行性變性疾病。其病理改變主要是脊髓中雙側皮質脊髓束的軸索變性或脫髓鞘，以胸段最重。
臨床表現為雙下肢肌張力增高，腱反射活躍亢進，病理反射陽性，呈剪刀步態。2018年5月11日，中國國家衛生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，遺傳性痙攣性截癱（HSP）被收錄其中。
2019年6月15日，南模生物斑馬魚平臺與福建醫科大學附屬第一醫院神經內科陳萬金與王檸教授團隊合作在全球臨床神經學頂級雜志《Brain》在線發表了題為“Stop-gain mutations in UBAP1 cause pure autosomal-dominant spastic paraplegia”的研究長文。
該研究不僅豐富了HSP致病基因譜，為基因診斷奠定了基礎；而且所發現的致病基因UBAP1編碼蛋白參與內體轉運裝置復合物I（ESCRT-I）的組成，其介導的核內體相關轉運障礙可導致多種神經退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病等），因此也為該類疾病的發病機制提供了新的線索。
Fig.1 4個常染體顯性的HSP家系中，發現了UBAP1基因的無義突變。
通過靶向測序作者首先在112個HSP家庭中，發現了74個家庭中含有能夠引起HSP的常見79個基因突變。為了更系統的尋找一些未知突變基因，作者通過家系四個病人（圖1A）的全外顯子測序并通過一定的標準篩選到5個能引起HSP的雜合突變基因：UBAP1 (c.247_248insGTGAATTC), ARMC12 (c.274C4T), CRISP2 (c.320G4C), ZNF735 (c.1010C4T), and DNAH1 (c.2391+5g4a)。
通過對（圖1B-D）HSP病人的全外顯子測序，發現只有UBAP1基因的突變同時出現在四個家系中, 并且都導致了UBAP1蛋白翻譯的提前終止。接著作者做了4個家系UBAP1基因位點的全測序，并進行了共分離分析。
以上這些數據有力的證明了UBAP1基因4個位點的無義突變可能引起了常染色體顯性遺傳痙攣截癱(HSP)。
由于UBAP1基因在人，斑馬魚和小鼠中是保守的，因此作者希望通過斑馬魚和小鼠模式生物進一步研究UBAP1基因在HSP發病過程中的生理功能。
Fig.2 hb9:GFP斑馬魚中ubap1基因生理功能的鑒定。
作者首先在南模生物構建了ubap1基因的MO斑馬魚模型，I2E3-MO和ATG-MO。ubap1基因knockdown后，斑馬魚的形態異常，幼體運動能力減弱以及壽命縮短。
這些表型和SPAST， PNPLA6， GBA1等基因突變后引起的HSP表型是一致的。因此，作者推測ubap1基因的突變和遺傳性痙攣截癱有著直接的關系。
Fig.3 截斷的UBAP1蛋白影響核內體的形成和泛素化蛋白的合成但不改變和ESCRT-1復合物的結合。
作者接下來探究分子機制。以前的研究表明，UBAP1可以通過UMA 功能域和ESCRT-1復合物結合。作者通過CO-IP（蛋白質免疫共沉淀），發現截斷的UBAP1仍然可以和ESCRT-1復合物結合，且結合能力沒有降低。
根據以前的文獻報道，作者在HeLa細胞中過表達了UBAP1的完整形式和截斷形式，結果發現在過表達截斷蛋白的細胞中核內體形態異常，泛素化相關蛋白增加。
因此，作者得出結論，UBAP1可能對于核內體的形成以及泛素相關蛋白的合成有著重要的作用。
Fig.4 小鼠皮層神經元Ubap1基因的敲除引起核內體的增大和泛素化相關蛋白的聚集從而促進神經元的凋亡。
接著，作者構建了Ubap1的條件性敲除小鼠驗證Ubap1基因的生理功能。通過和Cre小鼠交配，作者在皮層神經元內發現了初始核內體的聚集以及泛素化相關蛋白胞漿內的高表達，這和在Hela細胞中觀察到的結果是一致的。
并且作者發現，在Ubap1敲除的神經元軸突區域，發現了神經元凋亡的病理特征。
緊接著作者在Ubap1敲除的皮層神經元中檢測了標識凋亡信號的相關蛋白，結果發現在Ubap1敲除的皮層神經元中凋亡比率大大增加。
Fig.5 完整形式的UBAP1可以rescue皮層神經元由于缺失Ubap1而造成的表型。
最后作者通過rescue實驗驗證UBAP1蛋白的結構功能域。結果表明，只有UBAP1的完整形式能夠rescue 皮層神經元Uabp1基因缺失造成的表型，缺少HDP-PTP結合域或者SOUBA功能域的截斷形式不能rescue 皮層神經元Uabp1基因缺失造成的表型。
這些結果表明在哺乳動物神經元中，UBAP1的HDP-PTP結合域和SOUBA的功能域在調控核內體的形成和泛素化相關蛋白的合成方面起著重要的作用。
綜上，文中單位作者通過斑馬魚和小鼠等模式生物證明了UBAP1單基因功能缺失可導致運動神經元發育異常，進而導致人類遺傳性痙攣性截癱（HSP）。
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