提高老年癡呆癥認知功能的化合物

　　如果沒有一個穩定的血液供給，神經元就不能工作。這就是為什么持續性血液凝塊被認為是老年癡呆癥的罪魁禍首之一，血凝塊往往在AD患者大腦中形成，引起這種疾病的標志性記憶喪失、混亂和認知能力下降。

　　目前，美國洛克菲勒大學Sidney Strickland神經生物學和遺傳學實驗室的一項新實驗，發現了一種化合物，可通過干擾淀粉樣β蛋白（一種小蛋白，形成老年癡呆癥的腦部斑塊，參與形成血液凝塊）的作用，阻止老年癡呆癥的進展。相關研究結果被《Nature Reviews Drug Discovery》雜志選為研究亮點（research highlight）。

　　十多年來，潛在的老年癡呆癥藥物，可靶定淀粉樣β蛋白，但是在臨床試驗中，它們不能減緩疾病的進展，而且還會引起嚴重的副作用。然而，Strickland實驗室的工作，通過靶定蛋白質與血液中一種凝血劑的結合能力，提供了一種有前途的新策略。

　　這項最新研究，是以Strickland實驗室以前的工作為基礎，表明淀粉樣β蛋白可以與纖維蛋白原（fibrinogen，凝血劑）相互作用，形成難以打破的血凝塊，改變血流，引起炎癥和抑制神經元。

　　Strickland稱：“我們在試管和老年癡呆癥小鼠模型中的實驗表明，稱為RU-505的化合物，有助于恢復正常的凝血和腦血流量。在行為測試中，與未治療的對照小鼠相比，經RU-505治療的老年癡呆癥小鼠，表現出更好的記憶功能。這些結果表明，我們已經找到了一種新的策略，來治療老年癡呆癥。”

　　研究人員在《Journal of Experimental Medicine》7月刊中描述，RU-505是從化合物庫93,716個候選者中挑選出來的。為了特定的目標：找到干擾纖維蛋白原和淀粉樣蛋白β之間相 互作用的化合物，實驗室研究助理Hyung Jin Ahn檢測了這些化合物。一系列測試從洛克菲勒大學高通量資源中心進行的大規模自動篩選開始，Ahn和同事們將93,000種化合物壓縮至5種。然而，試 管實驗將這個數字縮減到1個：即小的復合制劑RU-505。因為RU-505結合淀粉樣β蛋白，只防止異常的血液凝塊形成，所以它不會干擾正常的凝血。而 且，它也能通過血腦屏障。

　　Ahn稱：“我們在過度表達淀粉樣β蛋白、發病相對較早的老年癡呆癥小鼠模型中檢測了RU-505。因為老年癡呆癥是一種長期漸進性的疾病，這些治療持續了三個月。后來，我們發現了細胞和行為水平有所改善的證據。”

　　接受治療的小鼠，其大腦具有較少的疾病相關的慢性有害炎癥，它們大腦中的血凝塊與未處理的正常小鼠更為接近。當放置在迷宮中，RU-505治療的小 鼠也表現的更好。小鼠自然而然地想逃出迷宮，經訓練能夠識別快速找到出口的視覺線索。老年癡呆癥小鼠即使經過訓練，也很難退出迷宮。在經過RU-505治 療后，這些小鼠表現的更好。

　　Strickland稱：“雖然老年癡呆癥小鼠的行為和大腦沒有完全恢復，但是經過三個月的RU-505治療，可以防止疾病相關的許多衰退。”

　　下一步，研究人員計劃開發人類治療。Robertson Therapeutic Development Fund和Tri-Institutional Therapeutic Discovery Institute正資助支持改進這種化合物，幫助彌合藥物開發的關鍵差距，這些舉措支持藥物開發的早期階段，正如RU-505一樣。

　　Ahn解釋說：“在非常高的劑量，RU-505對小鼠有毒，即使在較低劑量，它也能引起注射部位的炎癥，所以我們希望找到減少這種毒性的方法，同時也增加RU-505的療效，以小劑量達到類似的結果。”