??溶酶體貯積癥（lysosomal storage disorders，LSD）是由于溶酶體中糖苷酶、蛋白酶、膜蛋白、轉運蛋白、酶修飾劑或激活劑等缺陷，使酶的底物不能降解而在溶酶體內貯積所導致的一 組疾病。LSD多為常染色體隱性遺傳，表現為多組織或器官受累，病情進行性加重。約2/3的LSD以進行性神經退行性病變為主，又稱為神經性LSD。 LSD尚無有效治療方法，部分LSD可采用酶替代治療、造血干細胞移植、骨髓移植等，但各有其局限性，難以緩解患兒所有癥狀。隨著酶學分析和基因檢測技術 的普及，臨床中越來越多的LSD患兒得到確診，但仍存在臨床醫師對LSD認識不足，對確診疾病的相關治療手段了解有限等問題。現對LSD的疾病特征以及治 療進展進行簡述，為進一步提高臨床醫師對LSD診療的認識水平。
一、LSD的疾病特征
??1.發病機制復雜，并非單純的酶缺陷與底物累積的關系：LSD是由于編碼溶酶體蛋白的基因變異，影響了編碼蛋白的功能，導致溶酶體功能異常，溶酶體內 酶的底物累積而引起的疾病。但LSD并非單純某種酶缺陷與底物累積的關系，還涉及復雜的細胞信號機制功能障礙。溶酶體內含有60多種酸性水解酶，不僅是降 解生物大分子（核酸、蛋白質、脂質、黏多糖及糖原等）所必需的，同時還參與自噬、吞噬、膜修復、骨和組織重塑、免疫、神經傳遞、細胞內信號轉導、離子穩態 和凋亡等許多細胞過程。溶酶體酶的損傷或缺乏導致底物在溶酶體內貯積，進而引起一系列其他生化途徑的繼發性損害和多種細胞功能障礙。如可引起氧化應激，改 變信號通路和鈣穩態，誘導炎癥過程，導致細胞死亡。而死亡或受損的細胞還可激活小膠質細胞引起炎癥反應，這種炎癥反應在GM1神經節病、GM2神經節病、 黏多糖貯積癥ⅢB型、尼曼－匹克病C型（Niemann－Pick type C， NPC）等某些神經性LSD的神經退行性變以及戈謝病肝脾腫大的病理生理中起著重要作用。
??2.種類繁多，發病率高：已報道的LSD逾70種，根據主要積累底物的生化類型（如鞘脂、糖胺多糖和糖蛋白）、潛在機制或缺陷酶的類型，LSD可分為 糖原降解障礙（如龐貝病）、黏多糖貯積病、黏脂貯積癥、寡糖貯積病、鞘脂代謝障礙、多肽降解障礙、膽固醇和復雜脂類轉運和降解障礙、溶酶體酶多發缺陷、溶 酶體膜蛋白缺陷以及溶酶體相關細胞器病等。其中大多為常染色體隱性遺傳。法布雷病、黏多糖貯積癥Ⅱ型、溶酶體膜相關蛋白2缺陷為X連鎖遺傳；成人起病的神 經元蠟樣脂褐質沉積癥為常染色體顯性遺傳。盡管單一LSD均較罕見，但LSD總體發病率1/8 000~1/5 000活產新生兒。部分LSD發病具有種族特異性。如戈謝病Ⅰ型、尼曼－匹克病A型、黏脂貯積癥Ⅳ型在德系猶太人中發病率較高，而Salla病和天冬氨酸 氨酰基葡萄糖胺尿在芬蘭人群中發病率較高。
??3.臨床表現復雜，大多缺乏特異性，臨床診斷相對困難：LSD的起病年齡廣泛，從產前到成人期均可發病，通常在嬰兒期或兒童期起病。臨床癥狀可涉及多 系統多器官，如中樞神經系統和周圍神經系統（智力落后、小頭畸形、癲癇、肌陣攣、周圍神經病變、小腦共濟失調、攻擊行為和精神問題等）；骨骼（身材矮小、 多發性骨發育障礙、關節活動受限等）；消化系統（肝脾腫大）；心血管系統（瓣膜增厚、動脈管壁狹窄、心肌病、傳導系統紊亂等）；呼吸系統（氣道狹窄、睡眠 呼吸暫停、肺浸潤等）；血液系統（全血細胞減少、貧血、血小板減少等）。患兒還可具有面部粗陋、眉毛濃密、鼻梁扁平等面部特征以及白內障、角膜渾濁、聽力 障礙、復發性中耳炎、皮膚多毛、“蒙古斑”等表現。病情多呈進行性進展，預后不良。部分LSD具有特異性臨床特征，可據此考慮到相應疾病。如腎上腺腦白質 營養不良頭顱磁共振成像顯示雙側三角區周圍呈現“蝶形病灶”，異染性腦白質營養不良頭顱磁共振成像顯示半卵圓中心可見“虎紋”或“豹斑”征。某些神經性 LSD可出現特征性異常眼球運動，如戈謝病Ⅱ型和Ⅲ型可見水平核上凝視性麻痹；NPC可見垂直核上凝視麻痹等。而有些特征則可在幾種LSD中觀察到。如黏 脂病和大多數黏多糖貯積癥均可表現為發育遲緩、面部粗陋、角膜混濁、肝脾腫大和多發性骨化不良。但前者發病年齡更早，病情更嚴重，出生時即可發現異常，而 尿黏多糖篩查陰性。即使同一種酶的缺陷，臨床表現嚴重程度亦有不同，又可劃分為不同的亞型。LSD臨床表現的復雜性以及異質性增加了臨床識別及診斷的難 度。對于有多器官多系統受損特別是有骨骼發育障礙、智力落后、肝脾腫大等特征者應警惕LSD的可能性。另外，60％~70％的LSD患兒有神經癥狀，對難 以解釋的神經退行性癥狀的患兒也應想到LSD的可能。LSD的確診需基于臨床表現、家族史，依賴生物標志物、酶活性以及基因分析等，而小分子遺傳代謝病的 常規生化檢測方法如尿有機酸分析、血氨基酸分析、血串聯質譜分析等對LSD的診斷意義不大。LSD常用的生物標志物尿和（或）血糖胺聚糖、血殼三糖苷酶和 鞘氨糖苷、血清神經酰胺三己糖苷等對黏多糖貯積癥、戈謝病、法布雷病的診斷具有重要意義。通過酶活性測定及基因分析則可對LSD作出診斷、雜合子檢出和產 前診斷。
二、LSD治療進展
??LSD病程 呈進行性進展，早期診斷和早期治療可減緩或防止溶酶體內底物的積聚，從而改善臨床和預后。LSD的治療目的是提高酶活性，減少底物累積或增加底物降解。主 要的治療方式為特異性治療以及支持性治療。特異性治療包括外源性重組酶替代治療、造血干細胞移植和骨髓移植、基因治療、分子伴侶等。美國食品藥品監督管理 局（food and drug administration， FDA）和（或）歐洲藥品管理局已批準了13種LSD特異性治療方法。
??（一）酶替代治療（enzyme replacement therapy， ERT）
??自1991年阿糖苷酶被批準用于戈謝病Ⅰ型的治療，ERT已經成為多種LSD的推薦治療。除戈謝病外，FDA已批準ERT用于法布雷病、黏多糖貯積癥 （Ⅰ型、Ⅱ型、ⅣA型、Ⅵ型和Ⅶ型）、龐貝病、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥、NPC以及晚發嬰兒型神經元蠟樣質脂褐沉積癥（三肽氨基肽酶TPP1缺乏癥）等的 治療。
??ERT可改善LSD患兒的臟器腫大、心臟病理、呼吸功能、關節活動度和運動能力、血液學參數以及生活質量等。但ERT并不能完全緩解或預防LSD患兒 的癥狀，其局限性在于：（1）ERT不能透過血腦屏障，難以有效改善神經系統癥狀；（2）ERT對骨骼、心臟瓣膜和角膜等部位穿透性較低，難以改善相應組 織器官的受累癥狀；（3）價格昂貴；（4）輸注過程中可產生輸液相關反應；（5）具有一定免疫原性，可誘導IgG介導的免疫反應而產生抗藥物抗體。另外， ERT也難以改善由自噬和炎癥等其他機制引起的的臨床癥狀。針對上述問題的相關研究已取得一定進展。（1）為克服血腦屏障的穿透限制，針對神經性LSD患 兒可直接進行目標器官ERT。2017年Cerliponase alfa獲FDA批準可通過腦室內注射治療三肽氨基肽酶TPP1缺乏癥。針對黏多糖貯積癥Ⅰ型、Ⅱ、ⅢA和 Ⅵ型的鞘內ERT治療正在進行中。（2）提高ERT的劑量對戈謝病和龐貝病病情緩解有益。（3）通過免疫耐受誘導可預防或抑制抗藥物抗體。
??（二）造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）和骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）
??HSCT和（或）BMT是治療部分遺傳代謝病（LSD、過氧化物酶體病）的有效手段，可用于ERT無效或不可用的情況，特別是神經性LSD。HSCT 和（或）BMT可為患兒提供代謝正常的細胞，這些細胞定植于特定的組織中可永久性地產酶并恢復其生化功能，從而能改善受體細胞的代謝異常。供體來源的細胞 可透過血腦屏障進入大腦，然后分化為小膠質細胞，因此可改善中樞神經系統癥狀。
??在黏多糖貯積癥 IH型（又稱Hurler 綜合征）、克拉伯病患兒中，HSCT對神經癥狀的改善作用已得到證實。HSCT是2歲以下、發育商>70的Hurler 綜合征患兒首選治療方案；是克拉伯病唯一可能有效的治療方法。另外，HSCT在其他類型黏多糖貯積癥（Ⅱ型、Ⅳ型）、α－甘露糖苷病、黏脂病Ⅰ型等疾病中 的作用也已被報道。
??HSCT和（或）BMT的時機至關重要，其療效與患兒的年齡、神經系統受累程度密切相關。年齡小，癥狀前、早期或輕癥患兒進行HSCT和 （或）BMT，比有癥狀個體或重度患兒對神經系統癥狀的改善作用好。若移植在2歲前進行，癥狀的改善通常比較顯著。3~9月齡進行HSCT可以減緩認知功 能衰退的速度，維持正常的認知發育。而在26月齡患兒中，HSCT對神經系統癥狀無明顯改善作用。但HSCT也有其局限性，如產生移植相關的排斥反應，無 法改善已經受損的中樞神經系統癥狀，對已發生的骨骼受累沒有明顯改善作用，對角膜、心臟瓣膜的作用有限等。另外，移植后相關癥狀的改善速度較慢，難以抵消 疾病的快速進展所帶來的損害。在移植后的第1年，由于供體來源的小膠質細胞在中樞神經系統中的轉換過程緩慢，患兒的病情可能仍會持續惡化。
??（三）基因治療
??通過體外或體內基因治療糾正溶酶體缺陷以提供永久和連續的酶源，從而改善LSD的臨床癥狀。基于慢病毒的基因治療已在異染性腦白質營養不良和黏多糖貯積癥Ⅰ型患兒進行臨床前試驗研究。首個基因組編輯試驗正在黏多糖貯積癥 Ⅰ型和Ⅱ型中進行。
??（四）其他特異性治療
??1.分子伴侶和蛋白質穩態調節劑：分子伴侶是一種小分子膜透性配體，能透過血腦屏障，可通過加強重新折疊和促進酶進入溶酶體而增強酶的活性，對由于酶 折疊錯誤引起的LSD有效。分子伴侶在戈謝病、法布雷病、龐貝病、黏多糖貯積癥ⅢB型和GM1和（或）GM2神經節病的動物模型和臨床試驗均有研究。另 外，戈謝病的動物研究發現，氨溴索能夠透過血腦屏障，可增加葡萄糖腦苷酶活性。蛋白質穩態調節劑是一種作用于降解過程的膜滲透配體，可通過改變蛋白質降解 的折疊平衡，并通過分泌途徑將蛋白質運輸到溶酶體。蛋白質穩態調節劑Arimoclomol在 NPC和戈謝病患兒中正在進行臨床試驗。
??2.減少底物治療（substrate reduction therapy，SRT）：抑制積累底物的合成，從而減少缺陷溶酶體酶的底物量。FDA已批準美格魯特和依利格魯司特兩種SRT藥物。美格魯特可透過血腦 屏障，減緩神經性LSD患兒的神經癥狀進展，已被批準用于戈謝病1型和NPC的治療。依利格魯司特是一種葡糖神經酰胺合成酶抑制劑，不能跨越血腦屏障，僅 被作為成人戈謝病1型的一線治療藥物。上述藥物可口服，且無免疫原性。
??3.促進底物運輸的小分子治療：如半胱胺，可與胱氨酸結合形成半胱氨酸和半胱氨酸－半胱胺復合物轉運出溶酶體，從而減少溶酶體中的胱氨酸水平，已被批準用于治療胱氨酸病。
??（五）抗炎治療
??抗炎和免疫抑制劑治療在戈謝病、法布雷病和黏多糖貯積癥等LSD也在研究中。
??動物研究顯示聚硫戊聚糖皮下注射可以減少炎癥，改善骨骼病理和關節的靈活性；還可通過抑制糖胺聚糖合成或促進糖胺聚糖降解來減少糖胺聚糖的積累；可直 接上調Ⅱ型膠原和蛋白聚糖，下調Ⅰ型膠原，從而促進軟骨形成。其在黏多糖貯積癥Ⅰ和Ⅱ型的臨床試驗正在進行中。另外，抗腫瘤壞死因子α英夫利昔單抗可改善 黏多糖貯積癥Ⅵ型小鼠的關節和骨骼病理；阿達木單抗可用于治療黏多糖貯積癥Ⅰ和Ⅱ型。
??（六）支持性和對癥治療
??雖然部分LSD有特異性治療方法，但并不能消除所有癥狀，甚至部分癥狀在治療后仍會惡化。對癥支持治療仍是必需的。因LSD可累及多系統多器官，對 LSD的診治和管理最好由多學科專家組成，包括兒科遺傳、神經、心血管、呼吸、整形外科、五官科專家以及營養學家、心理學家等組成多學科治療團隊。
??在診治過程中，除病史、全面的神經系統檢查和發育評估在內的體格檢查外，尚需進行特殊評估，如聽力測試、肺功能測試、多導睡眠監測、耐力測試（如6 min步行測試）等。在實驗室檢測方面，常規檢測和疾病特異性檢測均是必要的。常規監測了解疾病的進展，并確定患兒對特定的治療是否有反應。而特殊的實驗 室檢測，如生物標志物和可更好地評估病情和治療效果。神經肌肉或神經退行性疾病和嚴重多發性骨化障礙的患兒通常需監測脊柱和四肢的骨密度和磁共振成像。
??LSD種類繁多，臨床表現復雜且缺乏特異性，確診需依賴酶學及基因分析。特異性治療僅適用于某些LSD，盡管癥狀前和早期治療可以減緩部分LSD的進 展，但沒有任何一種治療方法能成功治愈LSD的神經和骨骼癥狀或消除所有的臨床表現。隨著對疾病分子生物學和發病機制認識的不斷加深，新型治療如基因治 療、分子伴侶等在不斷發展中，也有望作為LSD患兒的特異性治療選擇。