提出構建非天然手性環狀單萜新策略

近日，中科院大連化學物理研究所研究員陳慶安團隊在非天然手性環狀單萜構建研究方面取得新進展。該團隊基于仿生催化理念，通過廉價Ni金屬催化劑，利用大位阻手性氮雜環卡賓配體，高效合成了一系列非天然手性環狀單萜及其衍生物。相關研究成果發表在《自然-催化》。

萜類化合物是一類廣泛存在于生物體內并具有異戊二烯單元的天然產物，由于其具有重要的生理活性，萜類化合物的合成與轉化是生物體內最重要的代謝途徑之一。在生物合成中，這些成千上萬的萜類化合物大部分均衍生于兩個C5合成砌塊：異戊烯基焦磷酸（IPP）和二甲烯丙基焦磷酸（DMAPP）。這兩個C5單元可以相互耦合成焦磷酸香葉酯（GPP），然后在酶催化下通過環化、重排或偶聯等反應，生成多樣性的開鏈或環狀萜類化合物。單萜及其衍生物作為其中最具代表性萜類化合物之一，在制藥、化妝品、農業和食品行業等有著廣泛的應用。比較常見的單萜類化合物有香葉醇、芳樟醇、香茅酸、樟腦、薄荷醇等，對人類的日常生活有著舉足輕重的作用。但由于常見的天然環狀單萜的骨架是有限的，限制了單萜類化合物在藥物研發以及其他方面的應用。

作為廉價易得的大宗化學品，異戊二烯的高附加值轉化一直是學術界和工業界關注的焦點，其在理論上是高原子經濟性構建單萜的理想前體。但是，由于異戊二烯共軛雙鍵具有的相似的電子效應和位阻效應，使得反應的區域選擇性和立體選擇性難以有效的控制。另外之前的工作表明，異戊二烯的直接氫官能化比親核二聚反應更容易實現，使得反應的化學選擇性調控更加困難。目前關于異戊二烯合成單萜的研究，僅僅局限于非手性非環狀單萜的報道。另一方面雜環化合物，如嘌呤和咪唑，在藥物和天然產物中發揮著重要作用。因此，人們廣泛致力于這些化合物的功能化研究。其中，過渡金屬催化的C-H官能化過程具有高效的原子和步驟經濟性，是當今化學催化領域的研究前沿。那么，將過渡金屬催化的C-H鍵活化與異戊二烯的多樣性轉化結合起來，將會是一個具有實際應用價值的研究領域。

本工作中，該團隊受單萜化合物生物合成的啟發，發展了一種新穎的鎳催化異戊二烯的不對稱雜芳基化環化催化體系。由廉價金屬鎳和手性大位阻卡賓配體組成的催化體系，實現了一系列非天然單萜衍生物高產率、高區域選擇性以及高立體選擇性合成。機理研究表明，該反應首先在鎳催化下通過異戊二烯自身二聚，形成手性環狀單萜中間體。隨后，通過鎳催化的sp2 C-H鍵烷基化，實現一系列含有季碳手性中心的非天然環狀單萜衍生物的高效構建。此外，當將異戊二烯替換為更長鏈的單萜、倍半萜以及二萜類似物時，反應也能很好地兼容，進一步證明了該反應策略的普適性。

該策略不僅為異戊二烯的高附加值轉化提供了新思路，同時也對非天然手性環狀單萜的合成具有借鑒意義。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41929-022-00825-z