基因編輯技術最具代表性的就是在人類疾病動物模型制備方面的應用。隨著經濟發展，代謝性疾病的發病率逐年增高，其中心血管疾病導致的死亡占我國居民全部死因的40%以上，死亡率居于首位[1]。通過構建包括心血管疾病、糖尿病等代謝領域基因編輯小鼠模型，并進行多種深入研究，可以找到相關疾病的潛在治療靶點，研究靶點作用機制，推進藥物研發領域的發展。
G蛋白偶聯受體（G protein-coupled
receptors，GPCRs）家族，作為最大的藥物靶標蛋白家族，家族成員800多個且分布廣泛，與多種疾病的發生和進展過程有所關聯。GPCR藥物研發具有非常重要的價值，靶向GPCR靶點藥物總計475種獲批，涵蓋108個GPCR靶點，開發創新的藥物變得的愈發重要[2]。GPCR家族的基因編輯動物模型研究也為開發創新靶點藥物提供了契機。本篇內容小編為大家分享GCPR靶點基因敲除小鼠在部分代謝疾病研究中的應用。
圖1. G蛋白偶聯受體信號通路[3]
GPCR靶點基因編輯小鼠模型與代謝疾病相關研究
心血管疾病
動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種復雜的慢性炎癥疾病，是大多數心血管疾病
(Cardiovascular diseases, CVD)
的根本原因，它的炎癥過程由免疫細胞網絡及其隨后的反應所促進。細胞網絡由多種炎癥介質協調，它們相互作用、結合并誘導信號傳導。GPCRs
成為識別這些介質的重要參與者，由于其介導的功能效應種類繁多而成為有前景的藥理學靶點，它們與許多在動脈粥樣硬化發展中起關鍵作用的過程有關。Chemerin受體23（ChemR23，也稱為CMKLR1）是一種表達在免疫細胞亞型（如樹突狀細胞、巨噬細胞等）表面的A類GPCR蛋白。ChemR23可維持M1巨噬細胞表型，刺激pDC遷移和浸潤動脈粥樣硬化斑塊（圖2）。
圖2. 各種 GPCR 參與動脈粥樣硬化發展的示意圖[4]
近期有研究采用Apoe-/-ChemR23-/-小鼠模型進一步證明Erv1/Chemr23 的靶向缺失與巨噬細胞中促動脈粥樣硬化信號、氧化低密度脂蛋白攝取增加、吞噬作用減少以及動脈粥樣硬化斑塊大小和壞死核心形成增加相關。表明ChemR23具有一定的抗動脈粥樣硬化作用（圖3）[5]。
圖3. Apoe-/-xErv1/ChemR23-/-小鼠增強動脈粥樣硬化，促進斑塊成分和基因表達的改變