04 Tr1
1997年，Groux等[7]發現了一類由IL-10誘導產生的新CD4+T亞群，該亞群能在體內抑制抗原特異性免疫反應并主動下調病理免疫應答，被稱之為Tr1細胞。因Tr1細胞不表達Foxp3而區別于經典的Treg。
IL-27和IL-21協同作用，激活 STAT1, STAT3和c-MAF，共同促進Tr1細胞的分化。與Tr1細胞分化有關的轉錄因子還包括AHR、HIF1α、IRF1和BATF，但其特征性轉錄因子尚未明確。LAG-3, CD49b和CD226的共表達是現在鑒別這類細胞的表面marker。 Tr1細胞主要通過分泌IL-10發揮抑制功能，廣泛參與到自身免疫病、移植物排異和腫瘤細胞免疫逃逸等T細胞應答介導的疾病中。Groux等[8]研究發現Tr1細胞能夠抑制小鼠炎癥性腸炎 (IBD) 疾病的進展。Cobbold等[9]發現在小鼠皮膚移植模型中，體外擴增的Tr1細胞可以防止皮膚移植排斥反應的發生，表明Tr1細胞在器官移植微環境中介導免疫耐受。與其他具有抑制作用的T細胞類似，Bergmann等[10]發現Tr1細胞在頭頸部鱗狀細胞癌患者外周血中被激活，可能作為免疫抑制的介質，從而促進腫瘤的進展。 05 Tfh
2000 年Schaerli等[11]初次在扁桃腺中發現了一類特殊的CD4+T細胞，其定位在淋巴濾泡中，具有輔助 B 細胞活化成熟的功能，被命名為 Tfh 細胞。Tfh可分泌多種細胞因子如IL-21, IL-6和IL-10等。
Tfh分化主要由IL-21介導，通過激活STAT3，作用于na?veT細胞，誘導其向Tfh分化。IL-6和IL-27對于IL-21依賴的Tfh的分化發揮重要的調節作用。BCL-6是Tfh細胞分化所必需的特異性轉錄因子。CD4和CXCR5的共表達是鑒別Tfh細胞的表面marker。
Tfh功能缺陷或者亢進都會導致機體免疫狀態的紊亂。Tfh過表達會對B細胞產生過強的輔助信號，針對自身抗原反應的B細胞活化，分泌大量針對自身抗原的抗體，從而導致自身抗體介導的自身免疫性疾病。WU等[12]觀察了40例SLA病人，發現SLA的發病機制可能與Tfh過表達，IL-21過量分泌，高滴度自身抗體等有關。在RA病人的血循環中，Tfh表達的免疫球蛋白超家族受體CD200大量地增加，提示了Tfh 與RA之間也有著重要的關系。 Tfh與惡性淋巴瘤尤其是外周T淋巴瘤 (PTCL) 和實體瘤的發生發展有著緊密的聯系。Rodriguez 等[13]發現Tfh 的標記在原發性皮膚CD4+小/中型多形性T細胞淋巴瘤中表達，如 CXCL13, PD-1和 Bcl-6等，并且局部的環繞在皮膚B淋巴母細胞周圍。 06 Th17
2005年，董晨教授團隊[14]和Harrington等[15]同時發現的輔助性Th17細胞，是一種主要分泌細胞因子IL-17的新型Th細胞亞群。
TGF-β是人Th17細胞發育所必需的生長因子，然而當僅有TGF-β存在的情況下，na?ve T細胞則會極化為Treg細胞。只有TGF-β與IL-6同時存在，IL-6激活STAT3，TGF-β誘導Th17細胞特異性轉錄因子RORγt表達，na?ve T細胞才向Th17極化。CD4和CCR6的共表達是鑒別Th17細胞的表面marker。
Th17高表達的IL-17A，可誘導其他炎癥細胞因子和趨化因子到達炎癥部位，導致組織細胞浸潤和組織破壞，進而促進多種疾病的發生。在對實驗性變態反應性腦脊髓炎 (EAE) 動物模型的研究中發現，相比Th1細胞，Th17細胞具有更高的致病性。臨床研究發現，RA患者、SLE患者和銀屑病 (PS) 患者體內均表達高水平IL-17A，而且循環的Th17細胞頻率也顯著增高，提示IL-17A在多種自身免疫性疾病的發展中起重要作用。
雖然Th17細胞在腫瘤微環境中普遍存在，但它們在腫瘤免疫中的作用是有爭議的。在小鼠腫瘤模型和人癌癥患者中，都曾觀察到IL-17或Th17細胞介導的促腫瘤作用，該作用與其誘導產生的細胞因子及其作用相關。Tartour等[16]發現，IL-17 能在體外誘導宮頸癌細胞分泌細胞因子IL-6和IL-8，并促進宮頸癌細胞的體外增殖。IL-17還可通過廣泛誘導血管生成因子 (如VEGF, PGE2) 提高腫瘤血管生成的能力。然而，越來越多的證據表明IL-17或Th17細胞能夠發揮抗腫瘤免疫作用。有研究表明Th17細胞具有直接清除腫瘤細胞的作用，且該作用依賴于IFN-γ。Martinorozco等[17]發現，Th17細胞能夠通過促進腫瘤特異性CD8+ T細胞活化從而起到間接的抗腫瘤作用。Th17細胞與腫瘤的關系也相當復雜。
07 Th9
2008年，Veldhoen等[18]和Dardalhon等[19]先后發表了兩篇獨立鑒定出分泌IL-9的“Th9”細胞的文章，可能為已有的Th細胞亞群又添新成員。在小鼠中，Th9 細胞主要分泌 IL-9與IL-10。與小鼠不同的是，人類Th9細胞主要分泌IL-9，不分泌 IL-10。
Th9細胞可在TGF-β和IL-4存在的條件下由naive T細胞分化而來，也可由TGF-β作用于Th2細胞，由Th2轉分化而來。Th9是一個獨立的細胞亞群，還是Th2細胞亞群中的一個分支，有待進一步研究。研究發現Th9細胞分化過程受多種轉錄因子 (GATA3, STAT6和IRF4等) 的調控，但特征性轉錄因子尚不明確，也無特征性鑒定mark。
在哮喘病人、皮炎患者及SLE患者體內均發現了高表達的Th9細胞，表明Th9細胞不僅參與了過敏性疾病及自身免疫病的發生過程，且還可能是相關疾病臨床監測的新靶標。
Th9細胞在腫瘤發生中的作用具有兩面性，一方面Th9細胞可分泌IL-9, IL-21以激活 NK細胞、肥大細胞等免疫細胞活化或促進Th17細胞分化，導致腫瘤細胞凋亡；另一方面IL-9還能抑制腫瘤細胞的凋亡，促進其增殖，同時降低腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[20]。
08 Th22
Th22細胞是Duhen等[21]和Trifari等[22]在2009年分別報道的一類與皮膚功能相關的，新的Th細胞亞群。Th22主要分泌IL-22, IL-13等細胞因子，表達CCR6, CCR4和CCR10等趨化因子。
Th22細胞可由IL-23，IL-6和TNF-α共同誘導na?ve T細胞分化而來，芳香烴受體(AHR) 是Th22細胞分化過程中的關鍵轉錄因子。
Th22細胞在多種炎癥性疾病中發揮作用，其功能主要是通過IL-22實現的。IL-22能介導角質細胞增殖和上皮細胞再生，對皮膚表皮的重塑具有重要作用。PS患者血清中IL-22的水平顯著高于正常人，且與疾病的嚴重程度呈正相關，提示角化過度，與IL-22的過表達有關。IL-22作為一種促炎因子，還參與了過敏性哮喘、RA和MS等的發病過程。然而有研究發現Th22細胞在IBD和EAE中起保護作用。此外，IL-22還是宿主抵抗病毒的重要因素，能夠發揮抗HIV的作用。
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09 Th亞群分化用抗體及細胞因子 |
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10 Th亞群鑒定用抗體及輔助產品 |
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11 參考文獻 |
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1. Mosmann, T.R., et al., (1986) Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J. Immunol. 136, 2. Chen Y., et al., (1994) Regulatory T cell clones induced by oral tolerance:suppression of autoimmune encephalomyelitis. Science. 265(5176):1237–40.3. Oida T., et al., (2003) CD4+CD25- T cells that express latency-associated peptide on the surface suppress CD4+CD45RBhigh-induced colitis by a TGF-beta-dependent mechanism. J Immunol. 170(5):2516–22. 4. Han Y., et al., (2009) CD69+ CD4+ CD25- T cells, a new subset of regulatory T cells, suppress T cell proliferation through membrane-bound TGF-beta 1. J Immunol. 182(1):111–20. 5. Sakaguchi S., et al., (1995) Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains(CD25).Breakdown of a single mechanism of self－ tolerance causes various autoimmune diseases[J]. Journal of Immunology, 155( 3) : 1151-1164． 6. Betts G., et al., (2007) The impact of regulatory T cells on carcinogen-induced sarcogenesis[J]. British J Cancer, 96( 12) : 1849-1854. 7. Groux H., et al., (1995) A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. Nature. 389(6652):737–42. 8. Groux H., et al., (1997) A CD41 T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. Nature. 389: 737–742. 9. Cobbold SP., et al., (2003) Regulatory T cells and dendritic cells in transplantation tolerance: molecular markers and mechanisms. Immunol Rev . 196: 109–124. 10. Bergmann C., et al., (2007) Expansion of human T regulatory type 1 cells in the microenvironment of cyclooxygenase 2 overexpressing head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res . 67: 8865–8873. 11. Schaerli P., et al., (2000) Cxc Chemokine Receptor 5 Expression Defines Follicular Homing T Cells with B Cell Helper Function [J]. J Exp Med, 2000, 192(11): 1553-62. 12. Wu HY., et al., (2008) Nasal anti-CD3 antibody ameliorates lupus by inducing an IL-10-secreting CD4+CD25-LAP+regulatory T cell and is associated with down-regulation of IL-17+CD4+ICOS+CXCＲ5+ follicular helper T cells[J]. Immunol,181( 9) : 6038． 13. Rodriguez Pinilla S M., et al., (2009) Primary cutaneous CD4+ small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma expresses follicular T-cell markers [J].Am J Surg Pathol, 33(1)：81-90. 14. Park H., et al., (2005) Distinct Lineage of CD4 T Cells Regulates Tissue Inflammation by Producing Interleukin 17 Nat Immunol, 6 (11), 1133-41 15. Harrington LE., et al., (2005) Inerleukin 17 pro-ducing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages [J]. Nat Immunol, 6 ( 11): 1123-1132. 16. Tartour E., et al., (1999) Interleukin 17，a T-cell derivedcytokine，promotes tumorigenicity of human cervical tumors in nude mice [J].Cancer Res, 1999, 59(15):3698-3704. 17. Martinorozco N., et al., (2009) T Helper 17 cells promote cytotoxic T tell activation in tumor immunity [J]. Immunity,31(5):787-798. 18. Veldhoen M., et al., (2008) Transforming Growth Factor-Beta 'Reprograms' the Differentiation of T Helper 2 Cells and Promotes an Interleukin 9-producing Subset[J].Nat immunol, 9 (12): 1341- 1346. 19. Dardalhon V., et al., (2008) IL-4 Inhibits TGF-beta-induced Foxp3+ T Cells And, Together With TGF-beta, Generates IL-9+ IL-10+ Foxp3(-) Effector T Cells [J]. Nat Immunol, 9(12): 1347- 1355. 20. Lv X., et al., (2016) Interleukin-9 promotes cell survival and drug resistance in diffuse large B-cell lymphoma [J]. J Exp Clin Cancer Res, 35( 1) : 106. 21. Duhen T., et al., (2009) Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells.[J]. Nat Immunol, 10 (8), 857-63 22. Trifari S., et al., (2009) Identification of a Human Helper T Cell Population That Has Abundant Production of Interleukin 22 and Is Distinct From T(H)-17, T(H)1 and T(H)2 Cells.[J]. Nat Immunol, 10 (8), 864-71 |