抗腫瘤免疫應答背后的神秘“指揮者”

　　就像行跡隱秘的犯罪團伙頭目終于落網，科學家們發現了影響T細胞（抗癌和抗感染）產生的隱藏驅動力，這項研究發表于今天的《Nature》雜志。

　　隱藏的驅動者是Mst1和Mst2激酶，研究人員向我們展示了二者共同作用調節不同類型的樹突狀細胞功能。樹突狀細胞是適應性免疫系統的關鍵，是指揮癌癥免疫療法T細胞的核心力量。

　　“樹突狀細胞激活適應性免疫反應關系到啟動抗腫瘤T細胞的啟動，”St. Jude免疫學系教職Hongbo Chi博士說。“但是，我們對不同樹突狀細胞亞群的不同功能調節卻知之甚少。”

　　“我們發現了樹突狀細胞的活性調整策略，從而塑造免疫反應，為新治療策略開發提供了線索，”文章一作、Chi實驗室的博后研究員Xingrong Du博士說。

　　系統方法

　　數據驅動的系統生物學算法“NetBID”在該研究中起到了關鍵作用，NetBID的全稱是數據驅動的基于網絡的貝葉斯推理驅動程序（data-driven network-based Bayesian inference of drivers）。

　　Yu和他的團隊整合了Chi實驗室和其他來源的基因表達、全蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學數據，用以逆向工程小鼠樹突狀細胞的生物網絡。研究人員分析了不同樹突狀細胞亞型的網絡差異，令他們驚訝的是，Mst1/2和Hippo信號通路竟然是樹突狀細胞功能和T細胞應答的關鍵調節因子。

　　“已知Hippo通路調節動物的器官大小，但從未聽說過它參與樹突狀細胞的免疫功能，跨學科合作是必不可少的，”Chi說。

　　Yu將Mst1/2比作犯罪團伙頭目，它的角色隱藏在幾層下屬背后。“這個數據驅動系統幫助我們找到了操縱樹突狀細胞亞群不同功能的隱形驅動力，”Yu說。

　　代謝與信號轉導

　　這項研究重點關注對免疫系統有不同影響的樹突狀細胞亞群：1）CD8α+樹突狀細胞，啟動CD8 T細胞生產對抗腫瘤和感染；2）CD8α-樹突狀細胞，啟動另一種T細胞亞型生產。

　　通過比較不同樹突狀細胞代謝活性，研究人員發現CD8α+細胞比CD8α-細胞更具代謝活性，線粒體氧代謝（免費索取：高效經濟的實時測定活細胞代謝途徑）也證實了這一結論。研究人員還發現，操縱代謝也能影響CD8α+樹突狀細胞功能和T細胞啟動。

　　“眾所周知，新陳代謝干擾免疫反應，這項研究首次定義，新陳代謝不僅影響免疫細胞功能，而且在Hippo通路控制下，兩種樹突狀細胞亞型的新陳代謝截然不同，”Chi說。“此外，我們還發現，調控代謝可以直接影響樹突狀細胞亞群功能。”

　　Mst1/2在細胞因子（調節免疫反應的分泌小分子）信號轉導中起關鍵作用。Mst1/2采用了一種非常規的途徑啟動T細胞：NF-κB信號通路觸發細胞因子白細胞介素12（interleukin-12，IL-12）生產，IL-12促進CD8α+細胞功能，緊接著啟動CD8 T細胞應答。

　　“研究表明，Mst1/2整合代謝活性和細胞因子信號可選擇性地驅動CD8α+樹突狀細胞功能，”Chi說。

　　“NetBID算法還可以用來挖掘其他數據集的隱藏驅動，”Yu說。“目前，該算法已被用于分析不同癌癥亞型之間或耐藥/敏感癌癥患者之間的網絡差異，以識別潛在的治療靶點和生物標志物。”