微環境“泛酸”——腫瘤轉移的罪魁禍首

　　腫瘤的發生發展是一個多基因、多階段、多步驟的復雜過程，其與腫瘤微環境（TME）是一個不可分割的整體，已有大量研究表明有助于促進腫瘤的增殖、侵襲、粘附、血管生成，進而促使惡性腫瘤產生，同時表明低PH應是腫瘤轉移的重要影響因素之一，但具體作用機制懸而未決。近日，麻省理工學院的研究人員分析了TME低PH狀態的成因，解析了酸性TME對腫瘤轉移相關基因表達的影響，指出TME低PH是侵襲性腫瘤表型的重要驅動因素，開辟了為TME“降酸”的腫瘤治療新途徑。

　　酸性TME——糖酵解功不可沒

　　TME，即腫瘤細胞產生和生活的內環境，其中不僅包括了腫瘤細胞本身，還有其周圍的成纖維細胞、免疫和炎性細胞、膠質細胞等各種細胞，同時也包括附近區域內的細胞間質、微血管以及浸潤在其中的生物分子。TME具有顯著的低氧、低PH以及高壓的特點，使得大量生長因子、細胞趨化因子和各種蛋白水解酶所產生的免疫炎性反應在TME中高度活躍。低氧好理解，血供不足的腫瘤自然含氧量低，而淋巴系統的缺乏、高滲血管的存在正是TME高壓的元兇，但對TME“泛酸”的緣由始終眾說紛紜。

TME“泛酸”

　　過往普遍認為TME低PH主要是由腫瘤細胞的無氧代謝決定的，當腫瘤細胞因缺氧只能進行無氧糖酵解時，就會產生大量乳酸，引起PH的下降。然而，有實驗證明，即使人工提高腫瘤組織氧分壓或供血量（維持低氧狀態），TME依舊不改“泛酸”特質，也就是說，腫瘤細胞的無氧代謝并非TME“泛酸”的唯一機制。

　　新陳代謝是生命活動的基本特征，腫瘤細胞也不例外，其需要依賴于糖酵解和氧化磷酸化來增強對TME的適應性，從而進一步增殖發展。研究人員指出，當TME處于低氧狀態時，腫瘤細胞就會用一種特殊的新陳代謝方式——有氧酵解來適應TME。有氧糖酵解是腫瘤細胞在有氧條件下發生的糖酵解，因為氧供不足導致下一步的三羧酸循環無法進行，從而產生大量的乳酸，這些乳酸正是有氧TME“泛酸”的重要原因之一。換言之，TME“泛酸”，糖酵解功不可沒。

　　腫瘤轉移基因變異——TME“泛酸”是元兇

　　研究人員發現，在TME的酸性區域，腫瘤細胞廣泛開啟了侵襲和轉移相關的基因表達程序。數據顯示，有近3000個基因表現出低pH依賴性活性變化，其中有近300個基因顯示出低pH依賴性基因組裝或剪接的變化，這些變化，大部分有助于侵襲和轉移分子的表達。

酸性TME中腫瘤細胞轉錄組學變化

多種侵襲和轉移相關基因表達具有低pH依賴性活性變化

　　被激活的基因其一為Mena——可編碼在胚胎發育中起關鍵作用的蛋白質，其在酸性TME中拼接方式不同，產生了另一種侵襲性蛋白質——Mena INV，正是這種蛋白質協助腫瘤細胞遷移到血管并在全身廣泛傳播。而在TME酸性條件下經歷可變剪接的另一種關鍵基因是CD44——可變剪接后表達分布極為廣泛的細胞表面跨膜糖蛋白，參與腫瘤的異質性粘附，在腫瘤細胞侵襲轉移中起促進作用。這是第一次證實TME的低PH狀態可以觸發這兩種基因的可變剪接，導致腫瘤細胞的侵襲和轉移能力大大增強。

　　研究人員指出，這是因為酸性TME增加了腫瘤細胞基因組的不穩定性和異質性，從而導致更具抵抗性的腫瘤變異體被選擇了。同時腫瘤細胞通過存活和繁殖，進一步加劇了腫瘤微環境中的酸性環境，這又進一步增加了基因組的不穩定性，由此腫瘤與TME進入了互相適應的惡性循環。

　　既然酸性TME是腫瘤轉移的罪魁禍首，那么通過控制TME酸性預防或逆轉腫瘤轉移就應該提上腫瘤治療的日程了。目前在小鼠實驗中有效的碳酸氫鈉因為人類無法耐受而無法使用，因此研發有效的“抗酸劑”是值得探索的抗癌新途徑。腫瘤研究日新月異，新路已開，我們靜候佳音。