臨床資料
患者男，28歲。以“腰背痛10年，加重2周”為主訴于2016年6月6日被收入北京積水潭醫院風濕免疫科治療。觀病史:10年前無誘因出現腰背痛，伴晨僵，持續時間約30min，活動后可減輕，伴足跟痛，無交替性臀區痛，無關節腫痛，無皮疹，無眼炎，未接受過系統診治，間斷使用過抗炎鎮痛藥。2周前患者腰痛加重，性質同前，伴右下肢疼痛，無發熱，無皮膚瘀斑和出血點，體質量下降2．5kg。既往體健。體格檢查:體溫36．6℃;全身無皮疹，結膜無蒼白，鞏膜無黃染，淺表淋巴結無腫大;胸骨壓痛，心肺未見異常;腹軟，無壓痛和反跳痛，脾大，肋下3cm，肝臟未觸及;雙下肢無水腫;脊柱無畸形，各椎體無壓痛和叩擊痛，屈伸及側彎活動正常;骶髂關節無壓痛，雙側“4”字征陰性;各關節無腫脹和壓痛;枕墻距0cm，頦胸距0cm，胸廓活動度3cm，改良Schober試驗5cm，指地距2cm。實驗室檢查:血常規:白細胞(WBC)108．16×109/L，血紅蛋白(Hb)112g/L，血小板(PLT)490×109/L。肝腎功能未見異常。紅細胞沉降率(ESR)和C反應蛋白(CRP)水平均正常，類風濕因子(RF)陰性，人類白細胞抗原-B27(HLA-B27)陽性。外周血涂片:中性桿狀核細胞20%，中性分葉核細胞27%，淋巴細胞4%，單核細胞2%，嗜酸細胞1%，嗜堿細胞2%，早幼粒細胞1%，中幼粒細胞6%，晚幼粒細胞37%。
骨髓常規:骨髓增生1級，粒系細胞增生極度活躍，以中性中晚幼粒細胞為主，粒細胞形態結構未見明顯異常;紅系細胞中晚幼階段比例減低，幼紅細胞形態染色結構大致正常，成熟紅細胞未見明顯異常;淋巴細胞比例減低，形態結構大致正常;巨核細胞形態結構未見明顯異常。基因檢查:bcr/abl陽性。診斷慢性粒細胞白血病(CML)。放射學檢查:X線示雙側骶髂關節炎2～3級(圖1)。依據強直性脊柱炎(AS)1984年美國紐約修訂標準，患者存在雙側骶髂關節炎2～3級，炎性腰背痛時間＞3個月，AS診斷成立。患者白細胞數量顯著升高，脾大，外周血涂片及骨髓常規均提示CML(慢性期)。診斷:AS合并CML(慢性期)。給予非甾體抗炎藥緩解癥狀，轉至血液病科，應用二代酪氨酸激酶抑制劑治療。治療1個月后WBC降至正常水平。2019年4月電話隨訪獲知患者病情平穩，無不適。討論AS是臨床常見的炎性關節病之一，主要表現為脊柱、關節及附著點的炎癥，癥狀包括腰背痛和四肢關節炎，也可出現全身癥狀及關節外表現，包括乏力和發熱等，多見于青壯年男性。CML是惡性血液病，起病隱匿，無特異性臨床表現，以外周血中性粒細胞增多和脾大為特征，患者發病年齡大多在20～60歲。CML可浸潤骨關節導致腰背痛及關節痛。AS與CML的臨床表現存在重疊，臨床上容易被混淆。因此，對于AS患者應強調定期隨診，以便盡早發現可能存在的其他情況，避免漏診。
討論
AS合并CML的相關報道少見。復習文獻見國內外已報道AS合并CML病例6例，均為個案。6例患者均為男性，年齡23～47歲。其中4例AS發病在先，2例CML發病在先。除CML外，AS患者也可能合并其他血液腫瘤如急性白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤等，此類合并癥在AS患者慢性炎癥長期未得到控制時更易出現。臨床上，AS伴發熱和乏力等全身表現時須與血液腫瘤鑒別，應盡早完善血常規和血生化等實驗室檢查。一旦出現白細胞數量顯著升高、貧血和乳酸脫氫酶明顯升高，應進一步行外周血和骨髓涂片等檢查以明確病因。本例患者AS發病在前，在AS復診過程中發現WBC顯著升高和脾大，行骨髓及基因檢查后確診為CML。
AS與CML相繼發病，是偶然現象還是存在共同的發病機制，抑或與藥物治療相關，目前尚無定論。這兩種疾病患者均存在免疫系統異常。AS患者自身免疫功能紊亂可導致惡變造血細胞免疫逃避，進而導致造血器官惡性腫瘤。惡性血液病的發生又可導致患者免疫功能進一步失調，其具體機制仍待進一步研究。隨著腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑應用于AS治療的逐漸增多，其導致惡性腫瘤的可能性一直備受爭議。文獻報道中使用TNF-α拮抗劑后出現淋巴瘤病例較為多見，也有關于使用TNF-α拮抗劑后患者出現急性白血病和慢性淋巴細胞白血病的報道，但均為個案。vanderHeijde等的研究結果顯示，使用TNF拮抗劑不增加AS患者發生腫瘤的風險。目前無證據支持使用生物制劑導致惡性血液疾病的結論。文獻中2例合并惡性血液病的AS患者應用了抗風濕藥，包括甲氨蝶呤、沙利度胺和可溶性TNF-α受體融合蛋白。因所報道病例數少，抗風濕藥對血液系統惡性腫瘤發生的影響并不明確，需對更多病例進行觀察與總結。
針對AS合并血液惡性腫瘤患者的治療，目前無相關指南。但血液惡性腫瘤的治療藥物多具有免疫抑制作用，可能對AS患者的病情控制有所幫助。血液惡性腫瘤的預后較AS差。一旦兩者同時存在，應以治療血液惡性腫瘤為主。因此，本例患者轉入血液病科進行原發病的治療。使用AS治療藥物，包括TNF拮抗劑和傳統抗風濕藥，可能增加患者發生血液惡性腫瘤的風險。因此，在血液惡性腫瘤治療期間應限制抗風濕藥的應用。本例患者明確診斷后僅給予抗炎鎮痛藥以改善癥狀，未應用傳統抗風濕藥。
綜上所述，AS合并血液惡性腫瘤少見，起病隱匿，易漏診。對AS患者應強調定期隨診，包括詳細詢問病史以及體格檢查和輔助檢查，一旦患者出現乏力和發熱等全身表現或WBC顯著升高、貧血、脾大以及常規抗風濕治療效果差等情況時需提高警惕，盡早完善相關檢查進行惡性腫瘤篩查，以實現早期診斷、減少漏診和改善預后。