強生口服選擇性S1P1調節劑ponesimodIII期臨床獲得成功！

　　美國醫藥巨頭強生（JNJ）旗下楊森制藥近日公布了III期臨床研究OPTIMUM的積極頂線結果。該研究在復發型多發性硬化癥（RMS）成人患者中開展，比較了ponesimod與Aubagio（teriflunomide，特立氟胺）的療效和安全性。Aubagio是賽諾菲的一款口服多發性硬化癥藥物。結果顯示，該研究達到了主要終點和大多數次要終點。

　　OPTIMUM是一項頭對頭、前瞻性、多中心、隨機、雙盲、陽性藥物對照、平行組III期優越性研究，在RMS成人患者中開展，評估了20mg劑量ponesimod與14mg劑量Aubagio的療效、安全性和耐受性。該研究共入組了1133例患者，治療時間108周。主要終點是研究結束時的年復發率（ARR）。關鍵次要終點是疲勞相關癥狀從基線至第108周的變化。從患者角度來看，疲勞被認為是一個未滿足的重要需求。此外，研究還評估了其他終點：使用磁共振成像（MRI）評價的聯合孤立活動病灶（CUAL）的累積數量、前12周確認的殘疾累積（CDA）和前24周CDA。

　　該研究觀察到的ponesimod安全性特征與之前的ponesimod研究以及與其他S1P受體調節劑已知的安全性特征一致。

　　OPTIMUM研究的數據已被接受將在2019年歐洲多發性硬化癥治療和研究委員會（ECTRIMS）第35屆會議上公布。基于該研究數據，強生將在今年晚些時候在美國和歐盟提交ponesimod治療復發型多發性硬化癥（RMS）的上市申請文件。

　　多發性硬化癥（MS）是一種慢性中樞神經系統自身免疫性炎癥性疾病，影響全球230萬人，受影響女性多于男性。該病特征是脫髓鞘和軸突丟失，導致神經功能受損和嚴重致殘。MS的主要亞型是復發型多發性硬化癥（RMS），占MS患者的85%，包括臨床孤立綜合征（CIS）、復發-緩解型多發性硬化癥（RRMS）和活動性繼發性進行性多發性硬化癥（SPMS）。復發被定義為新的、惡化的或復發的神經癥狀，持續24小時以上，無發熱或感染。復發可能在數天或數周內得到完全緩解，或導致持續的殘缺和殘疾的累積。

　　ponesimod是一種選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1P1）調節劑，這是一類據認為可功能性抑制S1P活性并將淋巴細胞束縛在淋巴結內從而減少循環淋巴細胞數量的藥物。因此，有更少的炎性細胞進入中樞神經系統（CNS）損害髓鞘。髓鞘是一種保護性鞘，能隔離神經細胞，在多發性硬化癥患者中受損。

　　目前，S1P已成為MS領域新藥研發的一個重要靶點。今年3月，諾華Mayzent（siponimod）獲美國FDA批準，用于RMS成人患者的治療，包括活動性繼發進展型多發性硬化癥（SPMS）、復發緩解型多發性硬化癥（RRMS）、臨床孤立綜合征（CIS）。值得一提的是，Mayzent是過去15年來首個也是唯一一個專門批準用于活動性SPMS患者的治療藥物。Mayzent的活性藥物成分為siponimod，這是一種新一代、選擇性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑，能選擇性地與S1P受體1（S1P1）和受體5（S1P5）結合。

　　此外，今年6月，新基的口服S1P受體調節劑ozanimod治療RMS的上市許可申請在美國和歐盟獲得受理。ozanimod能夠以高親和力選擇性結合S1P1和S1P5，其作用機理與諾華Mayzent相同。ozanimod選擇性結合S1P1被認為能夠抑制一個特定亞組的活化淋巴細胞遷移到炎癥區域，減少可導致抗炎活性的循環T淋巴細胞與B淋巴細胞的水平，從而緩解免疫系統對神經髓鞘進行攻擊。由于ozanimod的特殊作用機理，患者的免疫監視機能得以維持。而ozanimod與S1PR5的結合則能激活中樞神經系統內的特殊細胞，促進髓鞘再生，并預防突觸出現缺陷，最終可預防神經損傷。在“減少損傷+加強修復”這2種機制的共同作用下，ozanimod有潛力改善多種免疫疾病的癥狀。目前，ozanimod正被開發用于多種免疫炎癥適應癥，除了RMS之外，還包括潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病（CD）等。