庫普弗細胞樣合胞體在纖維化肝臟中補償駐留巨噬細胞的功能

　　在一項新的研究中，來自加拿大卡爾加里大學和德國柏林夏里特醫學院的研究人員首次觀察到肝臟如何在疾病的情況下保持它的細菌過濾功能。據此，他們發現了肝病中一種以前未知的代償機制：如果肝臟中的一種特殊免疫細胞---庫普弗細胞（Kupffer cell）---因組織瘢痕而受損，那么源自骨髓的免疫細胞就會流向肝臟，并在那里形成更大的細胞簇，以執行相同的功能。這些發現可能有助于開發治療肝臟損傷的新療法。相關研究結果發表在2023年9月8日的Science期刊上，論文標題為“Kupffer cell–like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver”。

　　肝臟是一種神奇的器官。它是人體的中央代謝器官，負責吸收營養物和分解毒素。它調節人體的脂肪和糖代謝，以及礦物質、維生素和激素的水平。除此之外，肝臟還扮演著一個鮮為人知但仍然至關重要的角色：它是人體的核心免疫器官。肝臟在保持人體血液中沒有病原體---細菌、病毒和真菌---方面發揮著重要作用。如果發生敗血癥或血液中毒，肝臟會過濾掉 90% 以上的外來物質。

　　肝臟的這一重要功能是由一種稱為庫普弗細胞的巨噬細胞---來完成的，庫普弗細胞是以德國波羅的海解剖學家Karl Wilhelm von Kupffer的名字命名的。為了執行過濾功能，庫普弗細胞位于肝臟的小血管---血竇---中，它們在那里不斷接收來自肝細胞本身和肝臟血管內壁細胞的信號。

　　在嚴重疾病，尤其是慢性肝病中，肝臟受損會導致瘢痕組織堆積，即纖維化，從而損害這種器官的功能。在這種組織重塑過程的晚期，庫普弗細胞周圍的區域也會發生致命的變化---其后果在此之前都是未知的。

　　纖維化性肝病中的庫普弗細胞適應。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.abq5202。

　　論文通訊作者、卡爾加里大學卡明醫學院免疫學家Paul Kubes博士領導的一個研究團隊與來自柏林夏里特醫學院的同事們合作，對這一現象進行了研究。他們的主要目的之一是在未來改進肝纖維化患者的治療方案。慢性肝病在全球急劇上升。大量飲酒和脂肪肝是導致肝纖維化及其最后階段---肝硬化---的主要原因。

　　據估計，全球每四人中就有一人患有脂肪肝，而脂肪肝是由生活方式引起的，如食物攝入過多、缺乏運動以及糖尿病和代謝紊亂等疾病。感染和遺傳因素也會導致肝纖維化。雖然已經有了很好的肝病模型，但還沒有人能夠同時追蹤肝纖維化的發展和關鍵的過濾功能。

　　免疫系統在肝纖維化中的作用初見端倪

　　如今，這些作者做到了這一點。他們利用一種創新的顯微鏡技術和其他顯微鏡技術，仔細研究了動物模型和肝硬化患者組織樣本中庫普弗細胞的功能。在此過程中，他們發現了一種新的細胞類型，他們稱之為庫普弗細胞樣合胞體（Kupffer cell–like syncytia）。這些細胞是一類巨大的細胞---由源自骨髓的免疫細胞形成的更大的多核細胞團，這些細胞在反應過程中到達現場。

　　論文共同第一作者、柏林夏里特醫學院的Moritz Peiseler博士描述了在肝臟瘢痕和重塑過程中發生的事情，“越來越多的肝細胞死亡。結締組織在整個肝臟器官和小血管周圍形成。血液重新流向肝臟內外新的、擴張的血管。這導致庫普弗細胞與周圍環境失去聯系，因此它們最終不再像在肝臟中那樣活動。它們失去了功能，不再從血液中捕捉細菌，血液中的感染就會增加。沒過多久，來自骨髓的免疫細胞---特化單核細胞---就會滲入肝臟。它們沿著繞過先前結構的側支血管形成足夠大的細胞簇，以過濾掉稍大血管中的細菌。”這是腸道微生物組引發的一種拯救生命的補償形式。

　　這些新形成的庫普弗細胞樣合胞體從此接管了真正的 庫普弗細胞的過濾功能。由于它們必須存在于發生變化的血管內，因此這些遷移到該部位的免疫細胞會進行調整，形成網狀結構，使其成為有效的微生物過濾器。這些作者在這項新的研究中描述了這些過程所涉及的分子機制。

　　Kubes說，“這些發現改變了我們對免疫系統在肝纖維化中作用的看法。以前有一種觀點認為，應該阻止骨髓中的免疫細胞滲入肝臟。但正如我們的研究中所表明的那樣，這可能是有害的。在晚期疾病中，與其抑制免疫功能，不如促進免疫功能。”

　　創新療法和肝纖維化治療的基礎

　　這項新的研究是在三種大型肝移植中心進行的。它表明人類肝纖維化的過程與動物模型中觀察到的過程相似。因此，這些發現提出了治療肝纖維化患者的基本問題。

　　感染是肝硬化患者死亡的主要原因。與此同時，許多肝硬化患者會經歷肝臟的纖維化重塑，在某些情況下甚至已經到了晚期，但感染并沒有增加。

　　Peiseler解釋道，“我們猜測肝臟通過招募庫普弗細胞樣合胞體來保持其功能，直至達到一定的損傷程度。歸根結底，肝臟中瘢痕組織的形成也是一種進化上有利的機制，受損的肝臟通過這種機制確保存活。因此，免疫系統當然也要適應。”

　　這項新的研究有助于人們更好地了解人體最重要的微生物過濾器是如何在肝病發生時發揮作用的---這可能是開發創新療法的基礎。由于被切斷了與外界環境的聯系，原來的庫普弗細胞不再像肝臟免疫細胞那樣發揮作用。

　　這意味著科學家們可能能夠研究如何防止這種導致功能喪失的身份喪失。肝臟對致病變化的反應方式如今也為人所知。支持這一過程可能有助于保護患者，因為改進的微生物過濾功能可以降低肝硬化患者的死亡風險，并可以延遲移植的時間，畢竟肝臟移植是目前唯一可用的治療選擇。（生物谷 Bioon.com）

　　參考資料：

　　1. Moritz Peiseler et al. Kupffer cell–like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver. Science, 2023, doi:10.1126/science.abq5202.

　　2. Liver fibrosis: giant cells step in to compensate for impaired immune function

　　https://www.charite.de/en/service/press_reports/artikel/detail/liver_fibrosis_giant_cells_step_in_to_compensate_for_impaired_immune_function/