本病的確診有賴于腎活檢病理診斷，由于FSGS是局灶、節段性病變，當腎活檢取材不佳，尤其未取到皮髓交界組織時，可能誤診。若腎小球病變與腎小管間質病變程度不符，腎小管萎縮、間質纖維化突出：或腎小球體積大小不一：或對糖皮質激素治療反應差的腎病綜合征，或有高血壓、血尿及腎功能損害時，即使未見到硬化的腎小球，仍應考慮本病，必要時需行重復腎活檢。
以下幾點有助FSGS診斷：
① 早期存在高血壓和腎功能損害，起病就存在高血壓和腎功能損害，尤其成年患者更突出；
② 鏡下血尿發生率高。約2/3的FSGS患者見鏡下血尿；
③ 多數FSGS患者為非選擇性蛋白尿(微小病變患者則以選擇性蛋白尿多見)；
④ 腎小管功能受損，FSGS患者尿中NAG、視黃醇結合蛋白、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低：
⑤ 血清IgG水平．血清IgG水干明顯降低，其下降幅度超過尿中IgG的丟失量；
⑥ 對激素治療的反應差。一些FSGS患者早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗。
在確診為FSGS后，需排除各種繼發性FSGS的可能性。