對衰老SayNo！

心臟是人體最重要的器官之一，其主要任務是將氧和養分通過血液泵送到全身，確保我們的生命活動正常運轉。然而，隨著年齡的增長，心臟也開始經歷衰老的過程，其中一個顯著的問題是心律失常。為什么衰老的心臟常常失去節律呢？

近日，來自德國心血管研究中心（DZHK）的團隊首次證明了老年時左心室血管和神經系統交界處出現的神經退化現象。在壓力下，心臟更難根據心率和脈搏對相應的需求做出反應，也因此失去了節律，但使用抗衰老藥物可逆轉此現象。該研究題為“Aging impairs the neurovascular interface in the heart”，發表在Science雜志。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

血管系統和神經系統形成復雜的、高度分支的網絡，這些網絡經常相互依賴且在功能上相互聯系。血管-神經排列是由作用于內皮細胞 (EC) 的神經源信號或者由神經纖維排列的血管信號介導的，因此，信號蛋白、Eph/ephrins和血管內皮生長因子受體 (VEGFR) 等可調節血管和神經元，并延長或抑制軸突生長。任一分支的不平衡都會導致心律失常。然而，衰老是否在細胞和機制水平上對心臟神經支配產生影響尚不清楚。

衰老導致交感神經、

副交感神經和感覺纖維衰退

研究人員首先探討了衰老對老年小鼠神經密度的影響，結果發現，與3個月大的雄性幼鼠相比，18個月大的小鼠心臟的軸突密度顯著降低，在老年雌性小鼠中也觀察到神經元密度的類似下降。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

衰老引起的神經密度降低在左心室（LV）中尤為明顯，而右心室（RV）的神經支配在老年和年輕小鼠之間是相當的。心外膜區域隨年齡的下降程度不如心內膜下和心肌區域那么強烈，但高倍圖像顯示老年心臟中心外膜下軸突密度也出現了強勁下降。

為了評估神經退化開始的具體時間點，研究人員進行了一項時程研究，結果顯示總神經密度在 16 個月時就已經下降，并在 22 個月時進一步下降。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

心臟由交感神經、副交感神經和感覺纖維支配，研究人員進一步發現，感覺神經也隨著年齡的增長而減弱。

衰老心臟中的神經血管相互作用

為了確定神經密度下降是否可能繼發于年齡相關的毛細血管稀疏，研究人員對 22 個月內的毛細血管密度進行了組織學評估，結果發現神經減少不是由毛細血管稀疏引起的，而是可能繼發于毛細血管功能失調以及脈管系統中神經導線的改變。蛋白質表達驗證證實了老年小鼠心臟中基因semaphorin-3A ( Sema3a )的上調并且還表明 semaphorin-3A 主要由表達在血管細胞中。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

內皮Sema3a受 miR-145 調節

并誘導去神經支配

由于Sema3a的過度表達和缺失都可能導致心源性猝死和心室顫動，因此作者研究了可能控制年齡誘導的Sema3a誘導的上游途徑。通過生物信息學預測以及實驗驗證，結果證明miR-145- Sema3a軸調節衰老心臟中的心臟神經密度。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

內皮細胞衰老誘導去神經支配

分離的心肌細胞、成纖維細胞和 EC 的大量 RNA 測序數據證實，衰老標記基因主要在衰老的心臟 EC 中上調。Sema3a的表達和其他神經排斥因子在衰老得分最高的 EC 中得到增強。這表明內皮衰老可能導致神經元排斥或死亡。

為了確定干擾體內細胞衰老是否可以預防老年心臟的心臟去神經支配，作者用 5 mg/kg 達沙替尼和 50 mg/kg 槲皮素治療老年小鼠，這是一種抗衰老藥物組合，可通過靶向抗凋亡途徑減少衰老細胞的數量并延長體內壽命。進一步研究發現，Senolytic 治療導致衰老細胞減少的同時，老年小鼠心臟中的總神經密度以及交感神經和感覺神經也得到了恢復。Senolytic 治療還消除了與年齡相關的內皮功能損傷，因為它抑制了年齡引起的毛細血管周長的增加，并改善了離體主動脈 EC 的生長。

來源：DOI: 10.1126/science.ade4961

在這項研究中，研究證明衰老會降低心臟的軸突密度。衰老引起的軸突密度下降與 miR-145 減少及其靶標神經元排斥信號 semaphorin-3A 的去抑制有關，后者會導致心臟電不穩定。實驗結果還表明，如果使用靶向藥物（稱為 senolytics）來限制這些“衰老”細胞的數量，神經細胞會再次生長，心臟會重新獲得對脈搏調節的自主控制。然而，未來的研究必須證明這種療法可以在多大程度上轉移到人類身上。

總之，這些與年齡相關的神經支配丟失可以通過用抗衰老藥物治療小鼠來逆轉，這項研究也幫助我們朝著更好地理解心臟病復雜機制邁出的重要一步，也開辟了預防和治療心血管疾病的新方法。