天然樣T細胞在自身免疫性肝炎中發揮關鍵作用

暨南大學生物醫學轉化研究院研究員楊美香與教授尹芝南團隊合作，利用基因工程小鼠，結合高通量測序技術揭示了肝激酶Lkb1不僅參與調節γδ T細胞譜系承諾，并且能夠通過AMPK-mTOR依賴的方式調控產生IL-17的Vγ6 γδ T細胞的成熟，抑制自身免疫性肝炎的發生。相關成果近日發表于《細胞和分子免疫學雜志》（Cell Mol Immunol）。

自身免疫性肝炎是由自身免疫反應異常導致的慢性進行性肝臟炎癥性疾病，嚴重病例可快速進展為肝硬化和肝衰竭。免疫耐受失調在自身免疫性肝炎的發生發展中發揮著關鍵作用，然而其確切機制尚未完全闡明。

γδ T細胞是一類介于固有免疫和獲得性免疫之間的“橋梁細胞”，同時具有固有免疫和獲得性免疫屬性的特殊細胞。γδ T細胞在自身免疫性肝炎發病過程中的作用以及調控機制還需要進一步的實驗驗證。闡明免疫細胞與自身免疫性肝炎之間的相關性，可為自身免疫性肝炎的防治提供實驗基礎和治療靶點。

該研究在國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金等項目的資助下，研究人員發現細胞特異性缺失Lkb1會導致胸腺細胞發育受損，胸腺和外周淋巴組織中γδ T細胞亞群明顯改變。伴隨著個體的生長發育，Lkb1的缺失抑制了Vγ1和Vγ4 γδ T細胞的譜系承諾，促進了產生IL-17的Vγ6 γδ T細胞的成熟，導致產生IL-17的Vγ6 γδ T細胞在肝臟部位富集并促進致命性自身免疫性肝炎的發生。清除γδ T細胞或阻斷IL-17能夠有效的減輕自身免疫性肝炎的發展。對機制的探討發現，LKB1的缺失能夠影響γδ T細胞的代謝穩態和AMPK的活性，伴隨著mTORC1通路的激活，從而引起γδ T細胞過度活化并發生凋亡。

研究人員通過AMPK激動劑A-769662激活AMPK或雷帕霉素抑制mTORC1信號能夠有效地恢復γδ T細胞數量和亞群的平衡，并且抑制Lkb1缺陷小鼠的IL-17水平和自身免疫性肝炎的發生。這些發現揭示了Lkb1在維持γδ T細胞亞群穩態和預防IL-17介導的自身免疫性疾病中的關鍵作用，為胸腺γδ T細胞亞群決定和功能分化的代謝調控提供了新的見解。

進一步完善代謝相關信號通路對γδ T細胞發育和功能的調控研究，有助于我們更好的理解代謝相關基因在機體免疫耐受維持中的重要作用，為臨床免疫相關性疾病的發生發展和防治提供實驗支持和理論依據。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41423-024-01163-9