天津醫科大學郝希山院士PNAS繪制胃癌突變圖譜

　　來自天津醫科大學、德克薩斯大學MD安德森癌癥中心及加州大學圣地亞哥分校等處的研究人員，在新研究中繪制出了中國人群胃癌（Gastric cancer）的突變圖譜，并探討了其對于預后和治療的意義。研究結果發布在1月12日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上。

　　中國工程院院士、天津醫科大學名譽校長郝希山（Xishan Hao）教授、德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的Wei Zhang教授，以及美國國家科學院院士、加州大學圣地亞哥分校的Webster K。 Caveneeo教授是這篇論文的共同通訊作者。

　　胃癌是一種常見的惡性腫瘤，其發病率居全球惡性腫瘤第4位，病死率居全球惡性腫瘤第2位。據世界衛生組織統計，2012年全球有72。3萬人因胃癌死亡，僅次于肺癌和肝癌。東亞地區是胃癌高發區，中國、日本和韓國3個國家的胃癌總人數約占全球的70%左右。

　　胃癌是由基因突變引發，因幽門螺旋桿菌感染、進食過多腌肉及泡菜等研制食品、或吸煙、令致癌物于胃部形成，破壞DNA而導致。早期胃癌無明顯癥狀，大多數患者就診時已到中晚期。當前胃癌的治療效果并不理想，過去30年，我國胃癌手術治療的5年生存率為20-30%，歐美資料也顯示可切除胃癌5年生存率為10-30%。因此當前臨床上迫切需要新的預后標記物以及開發出新型的治療策略。

　　為了鑒別出可推動開發出個體化治療策略的潛在臨床治療靶點，研究人員對78個組織學及解剖位置相異的胃癌進行了全外顯子測序，并對2個胃癌病例進行了全基因組測序，每位患者均提供了三個原發性腫瘤和兩個匹配的淋巴結轉移灶。基于研究數據將胃癌分為了呈高水平克隆異質性(HiC) 或低水平克隆異質性(LoC)的兩種亞型。研究人員發現HiC亞型與相對較高的年齡、TP53突變、豐富的C > G轉化以及明顯較短的生存期有關聯；而LoC亞型則與較年輕的年齡、ARID1A突變以及明顯延長的生存期有關聯。

　　對來自兩名患者多個樣本的全基因組測序數據進行系統進化樹（Phylogenetic tree）分析，揭示出了胃癌轉移灶的克隆演變，并發現了一些組合治療可靶向的累積遺傳缺陷。借助于靶向測序研究人員在獨立的一組216病例中驗證了最頻發的突變基因，是同源重組DNA修復、Wnt和PI3K-ERBB信號通路的成員。值得注意的是，在10%的胃癌病例中發現了藥物可及的NRG1 (neuregulin-1)和ERBB4配體-受體的一些新突變。此外，研究人員還在8%的病例中發現一些BRCA2基因突變，并在癌癥基因組圖集（Cancer Genome Atlas）胃癌組群中對其進行了驗證，證實其與顯著延長的生存期有關聯。

　　這項研究為我們揭示了一些新的胃癌預后遺傳標記物，并為推動胃癌的個體化治療及開發出新的臨床治療方法指明了方向。