大化所細胞色素P450催化尼古丁反應機理合作研究獲進展

　　中科院大連化學物理研究所復雜分子體系反應動力學研究組（1101組）與該所高級伙伴研究員、美國肯塔基大學湛昌國教授合作，在細胞色素P450 2A6催化尼古丁反應機理研究方面取得了新進展。

　　酶催化反應機理是當今計算化學研究中的前沿領域和熱門課題。理論計算作為一種有力的手段，能夠研究酶催化反應的過程，解釋實驗現象，闡明反應機理，并為進一步的實驗研究提供理論基礎。尼古丁是煙草中的主要成癮物質，它在人體中的代謝主要是由細胞色素P450 2A6（CYP2A6）催化的，研究尼古丁和CYP2A6的結合方式以及CYP2A6催化尼古丁的反應機理能夠為合理設計CYP2A6抑制劑提供理論支持，為戒煙藥物的研發提供一定的理論基礎。

　　大連化物所1101組自2006年以來一直致力于酶催化反應機理的理論研究，并相繼在J. Phys. Chem. B； ChemBioChem； J. Biol. Inorg. Chem.； Dalton Trans.等雜志上發表了一系列文章。近期，韓克利研究員等人與湛昌國教授合作，利用分子對接、分子動力學模擬、QM/MM計算等方法，研究了尼古丁與CYP2A6的結合方式、CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應的機理以及5'-羥基化反應的立體選擇性。結果表明，雖然尼古丁在溶液中主要以質子化的形式存在，但是它以非質子化的形式(SRt和SRc)結合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁復合物中，尼古丁吡啶環的N與CYP2A6的Asn297形成氫鍵，吡啶環與周圍的苯丙氨酸存在π-π相互作用，吡咯烷環的trans-5'-H或者cis-5'-H指向CYP2A6的活性中心Cpd I的O，從而利于5'-羥基化反應的發生。

　　研究發現，CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應由兩步組成：第一步是尼古丁的5'-H傳遞到Cpd I的O上（氫傳遞）；第二步是OH再與尼古丁的5'-位置的C結合，形成5'-羥基尼古丁（氧反彈）。其中，氫傳遞是決速步驟。計算結果顯示，CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應容易發生在trans-5'-H上，反應的立體選擇性為97%，與實驗報導的立體選擇性相符。

　　相關論文發表在近期出版的《美國化學會志》上（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7416-7427）。