多種測序技術研究卵巢癌可塑性

　　一項對卵巢癌中遺傳突變的最新研究表明，在卵巢癌原發腫瘤和轉移病灶中都存在一個前所未有水平的遺傳變異。這項研究顯示了干預治療的新途徑，表明多個疾病部位的取樣和測序可能是有效的打靶治療所必需的。這項研究發表在11月12日的Genome Research雜志上。

　　卵巢癌是卵巢腫瘤的一種惡性腫瘤，是指生長在卵巢上的惡性腫瘤，其中90%到95%為卵巢原發性的癌，另外5%到10%為其它部位原發的癌轉移到卵巢。由于卵巢癌早期缺少癥狀，即使有癥狀也不特異，篩查的作用又有限，因此早期診斷比較困難。因此，雖然卵巢癌的發病率低于宮頸癌和子宮內膜癌居婦科惡性腫瘤的第三位，但死亡率卻超過宮頸癌和子宮內膜癌之和，高居婦科癌癥首位，每年全球有220000人患這種疾病，其中有1400001人死亡，是嚴重威脅婦女健康的最大疾患，這就迫切需要針對這種疾病的改進療法。

　　由荷蘭烏德勒支大學醫學中心和美國Life Technologies公司的科學家們發表在11月12日的Genome Research雜志上的一項研究，采用多種測序方法研究了卵巢癌中的遺傳突變。研究者檢測了總共27份從從三位卵巢癌晚期(IIIC/IV)婦女的原發腫瘤和遠處轉移病灶收集的癌癥活檢樣本。研究者通過利用各種各樣的方法，分析了癌癥樣本和匹配的正常組織樣本，包括轉錄組測序、末端配對測序和幾種目標基因測序panel。測序在都來自Life Technologies公司的Applied Biosystems SOLiD 5500xL和Ion Personal Genome Machine(PGM)上進行，采用Life的Ion AmpliSeq Comprehensive Cancer Panel，這是一種囊括了超過400個癌癥相關基因的panel。這項研究代表首次使用囊括409個癌基因的這種panel的同行評議的出版物。

　　測序數據表明，每個患者腫瘤中都有一個顯著程度的遺傳異質性。從編碼突變譜、基因組結構變異譜和遺傳表達變化譜可以看出，這是很明顯的。值得注意的是，其中一些個體表現出獨立的TP53驅動突變(driver mutations)，他們中的每一個只在卵巢癌樣本的子集中存在。這種異質性的水平還表現在每個癌癥實例中不同的進化路徑，一些癌癥有一個線性發展，而 TP53例子表現早期的分支，其中每個分支有其自己的遺傳組突變。

　　“卵巢癌只有在一個晚期階段——腫瘤塊經常很大，整個腹腔具有大量的轉移瘤，才能夠被典型地診斷，”這項研究的第一作者、烏德勒支大學醫學中心的主要研究者Wigard P. Kloosterman說。“隨著主要的大塊切除術，我們獲得了來自這些婦女中每一位的大量的樣本，這使我們能夠研究在化學治療或者其它藥物治療應用前的內部腫瘤的異質性。當前的這項研究，代表了目前最廣泛的數據集，揭示了廣泛的異質性可能是這種疾病如此難以治療的一個可能的原因之一。”

　　研究表明，在來自相同患者的腫瘤活檢之間存在，存在顯著的基因表達差異。這包括WNT——整合素和腫瘤活檢子集中的Hedgehog通路成員——的變異表達。當前，卵巢癌的打靶治療正在發展之中，合適的病人層別法是成功治療所必須的。例如，采用Hedgehog通路抑制劑是一種新興的治療策略，僅在那些表現Hedgehog信號變化的患者中證明是有用的。這項研究的結果表明，靶向治療中病人層別法的調整將需要每位患者多個活檢的分析。

　　“這項研究針對個體化用藥所付出的努力中邁出了關鍵第一步，這項研究描述了一個人癌癥中突變譜。”Life Technologies的R&P主任、也是該研究的共同作者Timothy Harkins說。“這項研究是全面的和快速的，因為實驗設計不僅包含了一個個體中所有腫瘤的遺傳學描述，而且還采用多種測序技術，使這些突變以它們被檢測的同樣速度進行驗證。”

　　“來自個別婦女的腫瘤中的突變譜的差異表明，來自單個病人的多個樣本的測序可能是一個藥物治療方案能夠被設計之前所必需的，”Life Technologies的首席衛生官Paul Billings說。“在這項研究中，我們在每位婦女中觀察到非常不同的進化路徑，這些可能曾經被錯過，即使只有原發腫瘤的一部分或者只有一個轉移病灶被測序。數據顯示，如果只有一個轉移將要被活檢和測序，大量的相關驅動突變和藥物靶點可能會被錯過，這將帶來不好的治療結果。”