外泌體在腫瘤診斷中的研究進展

外泌體在1983年被*報道,在網織紅細胞中發現,但由于早期對外泌體認識的不足,所以在起初,其僅被人們認為是細胞外的“垃圾”。在正常組織細胞中,外泌體主要參與調節免疫應答反應以及細胞的突觸生理功能。在病理組織細胞中,人們主要是研究外泌體在腫瘤診治中的作用和功能。研究表明,外泌體通過細胞間的交流通訊廣泛參與腫瘤的進程,例如:腫瘤的侵襲,生長以及血管的生成等多種功能相關,還參與腫瘤周圍環境的變化。腫瘤的外泌體來源于生物的多種體液,比如胸腔積液攏尿液血液以及唾液,同時其具有獨特的生物學特性,因此其逐漸成為人們關注的熱點。

 
一、外泌體影響機體的免疫細胞

相關研究表明，機體受到外來物質刺激，或者外界的腫瘤細胞，會刺激機體產生免疫細胞及外泌體，它們能夠調節免疫系統，并且外泌體可以調節免疫細胞,參與免疫應答。來源于腫瘤細胞的外泌體可以攜帶腫瘤相關抗源并且能刺激機體的免疫細胞產生抗腫瘤免疫應答,但也可以干擾免疫識別,抑制T細胞、組織相關細胞及自然殺傷細胞等與免疫相關的細胞,進而加速腫瘤細胞的逃逸及轉移。

來源于腫瘤細胞的外泌體,可通過降低NK細胞的毒性,抑制樹突狀細胞的分化及成熟障礙,并且誘導組織細胞的極化和抑制細胞毒性T細胞的損傷以及誘導調節性T細胞分泌免疫抑制因子(轉化生長因子-β11、白細胞介素-10)的產生,并可通過調控B細胞的活化來逃避免疫細胞的攻擊。外泌體還可以通過釋放MHCI類抗原配體A和B,結合NK細胞的WKC2D受體,通過下調NK細胞對NKG2D受體的表達進而阻止NK細胞殺傷腫瘤細胞。外泌體中表達的上皮細胞間黏附分子-1(ICAM-1)有抗白細胞粘附性的作用,阻活化的內皮細胞與白細胞粘附,抑制免疫應答。

 
二、外泌體促進新生血管形成

血管生成:是指在毛細血管或毛細血管后靜脈形成的新的血管;血管的形成需要是促血管形成因子和抑制血管生成因子的相互作用,正常情況下身體處于相對穩定中,但由于外界環境的影響會促使血管生成系統激活或抑制。

腫瘤細胞的生存發展需要營養物質的供給以及代謝產物的排出。腫瘤來源的外泌體是促進血管生成的重要機制之一。研究表明,外泌體含有的蛋白miRNA , LncRNA等可通過激VEGF/VEGFR通路直徑促進血管新生,或可通過Notch通路間接促進血管的生成,進而對腫瘤的產生起重要作用。外泌體中的miR-23a可通過緊密連接蛋白EO-1和靶向脯氧酰羥化酶來影響機體血管的生長。外泌體IncANAs(CAT2,DOU3F3),它來源于神經膠質瘤﹐它的功能是促進腫瘤細胞血管的生長。并且在缺氧的環境下,腫瘤細胞的外泌體,被機體內皮細胞消化后,影響相關血管的生長。此外外泌體中的miR-105,它作用于緊密連接蛋白1(ZO-1),影響機體血管內皮細胞的緊密連接,加速腫瘤細胞發生遠處轉移,侵襲。

三、外泌體促進腫瘤的進展及轉移

相關研究表明，腫瘤來源的外泌體通過影響相關細胞的生物活性，以及機體細胞EMT的轉化，進而促進腫瘤細胞的發生發展。來源于腫瘤細胞的外泌體，可通過降低 NK 細胞的毒性，抑制樹突狀細胞的分化及成熟障礙，并且誘導組織細胞的極化和阻止細胞毒性T細胞的免疫損傷并且能促使調節性T細胞調節機體的免疫應答反應。來源于乳腺癌的外泌體可刺激巨噬細胞極化，從而促進機體的腫瘤細胞侵襲與轉移。來源于前列腺癌細胞的外泌體，通過 Fas 配體及劑量依賴方式的作用，阻止細胞毒性T細胞的增值。

總之，來源于腫瘤細胞的外泌體，通過與機體 免疫細胞的密切聯系，促使腫瘤細胞逃脫免疫系統的識別，從而促進腫瘤的發展及轉移。

 
四、外泌體作為藥物載體的作用

由于外泌體具有脂質雙分子層結構，它的疏水區能與疏水性藥物結合，通過脂質雙分子層游走于機體的各種屏障，由于外泌體是來源于機體的自身細胞，因此在機體內具有良好的穩定性，它通過自身膜蛋白與靶細胞相互識別，把包裹的藥物準確無誤的送達到受體細胞。此外，由于外泌體的體積小，它不能被單核吞噬細胞吞噬，因此外泌體可以把自身攜帶的藥物送達到藥物不能送達的器官，并能提高藥物在機體的利用率。目前化療是治療腫瘤重要方式，但化療有一定的副作用，化療在殺死癌細胞的同時也能損害自身正常細胞。外泌體是來源于機體自身細胞，它可以通過磷脂質雙層結構包裹藥物，當遇到靶細胞時，通過與腫瘤細胞的質膜融合，釋放藥物，已達到靶向治療，這種功能避免藥物對機體正常細胞的損傷。腫瘤增長的主要原因是由于其內部血管過度增生。阿霉素可以通過抑制腫瘤內部血管的增生，來抑制腫瘤的增長。

 
腫瘤來源的外泌體可通過免疫逃逸，促進新生血管的形成，抑制機體免疫功能及促進轉移前微環境形成中均發揮著重要作用。目前，雖已對外泌體的部分組成成份在腫瘤的發生及進展中的作用和機制有闡明，但因其組成復雜，更多成份的作用有待研究進一步揭開。同時，由于外泌體的低免疫源性，其可作為納米載體的特性將為腫瘤微環境調節及靶向治療提供新的思路。