國家納米中心在核酸與多肽交叉研究中取得進展

　　近日，中國科學院國家納米科學中心李樂樂課題組報道了一種方法學以實現利用蛋白酶調控核酸功能，并以此為基礎實現了兩種腫瘤促轉移標志物的空間選擇性成像分析。

　　蛋白酶是一類具有蛋白水解活性的酶，參與調節幾乎所有的生理過程。蛋白酶活性的異常與多種病理有關。例如，許多蛋白酶在癌細胞中過表達，被認為是惡性腫瘤的重要生物標志物。在過去十年，大量蛋白酶響應型多肽探針和藥物傳遞系統被開發用于生物成像和疾病治療。然而，由于多肽與核酸迥異的分子結構和功能，目前缺少利用蛋白酶調控核酸功能的方法學，使得兩個領域難以交叉。基于前期時空選擇性分子成像的研究基礎，科研人員巧妙設計了肽核酸-多肽-肽核酸三嵌段共聚物，引入肽核酸為“橋梁”，實現功能核酸的多肽工程化，構建出具有蛋白酶觸發特異性的核酸適體傳感器，并應用于活細胞和活體內精準分子成像（圖1）。該研究為構建核酸/多肽雜合體系提供了新方法，將促進核酸與多肽兩個領域的交叉發展，為生物醫學應用研究提供新方向。

　　腫瘤轉移是由包括腫瘤細胞內和細胞外微環境中的多種信號級聯作用導致，是癌癥死亡的原因之一。腫瘤細胞和免疫細胞釋放到胞外的高濃度腺苷三磷酸（ATP），在塑造腫瘤微環境以及誘導基質金屬蛋白酶（MMP2/9）相關腫瘤轉移發揮重要作用。原位檢測這兩類促轉移靶標對于評估腫瘤轉移的風險具有重要意義，而在細胞外微環境中對二者進行空間選擇性成像頗具挑戰性。在上述核酸與多肽交叉橋聯的基礎上，研究設計肽核酸-多肽共聚物并結合核酸適體技術，構建出一種智能型DNA納米器件，實現了對腫瘤細胞外微環境中這兩種腫瘤促轉移靶標的空間選擇性成像（圖2）。該雜合型納米器件的傳感功能在無靶標或僅有一種靶標存在條件下處于關閉狀態，只有MMP2/9和ATP同時存在條件下才會被開啟，從而實現對腫瘤微環境中這兩種分子進行關聯性成像分析。該工作為解析這兩種生物標志物在腫瘤轉移中的病理作用以及評估腫瘤轉移風險提供了新策略。

　　相關研究成果分別以Peptide Nucleic Acid (PNA)-Guided Peptide Engineering of an Aptamer Sensor for Protease-Triggered Molecular Imaging和A Multivariate-Gated DNA Nanodevice for Spatioselective Imaging of Pro-metastatic Targets in Extracellular Microenvironment為題，發表在《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22659；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, DOI：10.1002/anie.202111836）上。研究工作得到國家自然科學基金和北京市自然科學基金等的支持。

圖1.肽核酸介導的功能核酸的多肽工程化

圖2.DNA傳感器件用于細胞外微環境中促轉移雙靶標的邏輯型成像