國產創新藥為啥總是難產？新藥創制：源頭創新是短板

改革開放40年，我國醫藥工業總產值增長了410倍。但其中，國產創新藥卻步履維艱。究竟什么掣肘了國產創新藥的研發？是基礎研究“造血”能力不足，還是科技成果轉化“肌無力”，抑或審批制度存在“梗阻”？科技日報今起推出國產創新藥系列報道，在醫藥衛生體制改革的攻堅期，深挖細剖，把脈國產創新藥研發，尋找其“難產”癥結之所在。

　　10月10日，17種抗癌藥納入醫保報銷目錄引發關注。值得注意的是，業內人士指出，這17種抗癌藥，僅有江蘇正大天晴研發的福可維為國產創新藥，其他皆是進口原研藥。

　　2008年重大新藥創制國家科技重大專項（以下簡稱新藥創制專項）啟動，我國新藥研制能力不斷提升。但我國原創新藥整體水平仍落后于發達國家，并存在原創成果少、臨床研究弱、政策環境有待改善等問題，新藥產業創新體系的短板明顯。

　　新藥源頭仍不“自主”

　　“從1985年建立藥物評審制度到2008年，我國只有5個國產原創新藥上市，但新藥創制專項設立以來，已經有30多個原創新藥通過審批。”新藥創制專項技術副總師、中科院院士陳凱先見證了我國藥物研制的巨大變化，他告訴科技日報記者，“我國已成為除美國、西歐和日本等發達國家和地區以外，在新藥創制領域最具創新能力的國家。”

　　但陳凱先坦言：“我們的原創性不夠。”雖然這些新藥化學結構是新的，但靶點是老的，作用機理也是老的，“到目前為止，我們的1.1類新藥大部分是這樣。”這里的1.1類新藥是指通過合成或者半合成的方法制得的且未在國內外上市銷售的藥品。

　　一個原創新藥誕生的背后，往往是一批重大科學發現。因此，廣受關注的“慢粒白血病救命藥”格列衛，造就了五位美國院士和五位拉斯克獎（美國生物醫藥最高獎）得主。

　　近年來，我國基礎研究能力大大增強，SCI論文數量連續多年居全球第二。其中，不乏生物醫藥領域的研究成果。那為何在國產1.1類新藥中幾乎看不到自主發現的新靶點？

　　“我國的高校評價機制在一定程度上還是唯SCI論文。”中國藥科大學副校長孔令義認為，目前高校的職稱晉升機制，讓老師在選題中更傾向于解決科學問題、發表高水平論文，至于能否轉化則沒有多少人關心。

　　再者，許多高校實行人事代理聘用制度，如三年或六年沒有成果（高水平論文）不能晉升職稱，“非升即走”。新藥研制時間長、成功率低，誰愿意做這樣吃力不討好的研究？

　　轉化藥學究竟該誰做

　　新藥研發就像接力賽，企業和高校需要分工合作、接力完成。

　　“企業直接買一個成果生產的可能性很小”，作為分管科研的副校長，孔令義帶隊參加過大大小小很多產學研合作對接會，他得出結論，“高校的研究不一定和企業完全匹配”。

　　新藥研發有其特殊規律性。不是每一個新靶點都能篩選出有效的化合物，且新化合物成藥的概率非常低。根據靶點篩選、合成、設計出一批候選化合物，有了這樣的“苗頭”，企業才有意愿也有力量介入。

　　“把發現的新靶點、新機制，轉化成藥學領域的新應用，我們叫做轉化醫學或轉化藥學。”孔令義說，“十二五”期間，轉化醫學理念逐漸融入我國創新體系，試圖在基礎研究和臨床醫療之間建立直接聯系，加快藥物研發。

　　但現實卻是“落花有意，流水無情”。轉化藥學需要較高的應用基礎研究能力、持續穩定的資金投入和客觀準確的評價指標體系作為支撐。高校具備人才和設備，但缺少動力機制，企業有意愿和財力，卻不具備科研實力。

　　根據2014年的統計，我國制藥業從業人員年均人數約為216萬人，研發人員占比僅為8%，然而發達國家醫藥企業研發人員占從業人員比例不低于30%。

　　孔令義理想中的轉化藥學是“高校再往下游多走幾步，企業則往上游前進一點”。2016年，恒瑞醫藥、圣和藥業分別在中國藥科大學設立以企業為主體的協同創新聯合實驗室。孔令義說：“同企業合作的實驗室、研究室還有十多個，相較于藥企獨立研發，成功率肯定更高一些。”

　　臨床研究也成絆腳石

　　藥物研發日趨全球化，國際多中心藥物臨床試驗的共享開發模式廣受推崇。

　　“可到目前為止，還沒有一個我國牽頭的全球性多中心臨床試驗。”陳凱先說，“在整個新藥研發體系中，臨床研究能力不足是突出短板。”

　　新藥獲得生產審批之前，必須通過臨床試驗的檢驗確定療效和安全性。

　　我國進行臨床研究的機構少、水平低、規范性差，甚至還有數據不可溯源、數據造假等問題存在。問題的根源在于，目前具備一定科研實力的大型醫院，醫生忙于看病，無暇開展臨床試驗研究。從醫院的績效考核和分配機制上看，開展臨床試驗研究也“不沾光”。

　　過去，我國對藥物臨床試驗采取審批制，等待時間漫長，臨床試驗壓力并不大。但去年已改為備案制，只要90個工作日內沒被駁回，企業就可自主開展臨床試驗，這就可能帶來臨床試驗的供需不匹配。

　　隨著新藥創制專項支持、評審效率的提升，近年來我國的新藥上市步伐大大加快。特別是今年以來，每隔2—3個月就會有新藥得到審批，速度之快前所未有。

　　“如果新藥研發按10%的成功率來算，要達到美國一年上市二三十個新藥的速度，臨床研究的工作量是非常之大的。”陳凱先說，目前我國缺乏一支專門化、專業化的研究型臨床隊伍，需要國家、醫院在人事制度、考評激勵、隊伍建設等方面給予重視和支持。

　　原創新藥研制道阻且長

　　制藥這件事，總是能輕而易舉地牽動人們的心弦，因為它管“救命”。

　　一個國家的新藥創制能力被認為是科研能力和制造能力的核心表現，它一方面關乎人民群眾的生命安全和獲得感，另一方面也是保障國家藥物衛生健康安全的關鍵。正因為如此，形成自主、核心、可控的新藥創制體系是幾十年來我國數代生物醫藥人的不懈追求。

　　遺憾的是，新藥創制一直是我們的心頭痛。因為基礎差，早年投入不足、人才不足等問題，我們與國際水平差距較大，在某些特定的藥物領域說是隔著幾十年水平的鴻溝亦不為過。

　　最近，國家醫療保障局發布《關于將17種抗癌藥納入國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類范圍的通知》（以下簡稱《通知》）再次引來公眾關注。坊間傳言，這次發布的《通知》背后是關于藥品價格及采購數量的數輪艱苦卓絕的國家談判。業內人士點評說，與其說是談判，不如說是“討價還價”更為貼切，因為談判所需的砝碼我們手里著實少得可憐，自身研發能力和制藥能力都很弱，除了以市場換降價的老路似乎沒有更有力的武器可以拿出來。

　　基礎研究薄弱是首要的問題。新藥創制是一個長周期的過程，從理論研究到新靶點的出現和選擇、到新藥研發、到臨床實驗，到最后走向市場需要十幾年甚至二十多年的時間。而這一切都是從基礎研究開始的。國外的大型藥企大多是從科研院所的最新研究成果中尋找新的靶點，并在這個基礎上進行驗證、篩選、確定靶點的工作。而目前，我國的現實情況是，不管是院所的創新能力，還是藥企的研發能力都與理想狀態相去甚遠。

　　這里就不得不提到一個積累的問題。新藥創制是極為復雜的活動，創新、科研、化工、制造，各項能力缺一不可；成本高、周期長也是所有人的共識。長期以來，我國在新藥研制的投入和科研水平上都與西方國家差距較大。這就造成了我國以跟隨、仿制為主，跟在別人的靶點后面做跟隨性研究的情況，如此循環，創新越發難有。就目前的情況來看，盡管中國本土制藥企業越來越重視自主創新，但大多數仍然是以化學仿制藥為主導的仿制藥市場。

　　另一方面，新藥創制比其他領域更加強調產學研的結合，一種新型藥物的產生一定是與企業的需求、研發，院所的科研成果緊密相關的，但我國企業研發能力薄弱，產學研長期存在的脫節問題都是新藥創制路上的攔路虎。

　　更讓人揪心的是，在新藥創制路上，攔路虎遠不止一兩只。臨床研究的薄弱，審批周期的漫長都能讓任何一家藥企“九死一生”。新藥上市之前的臨床試驗是驗證其療效和安全性的關鍵一步，但是我國臨床試驗同樣存在諸多問題。從管理層面看，新藥審批周期復雜且漫長已經不是新鮮事。盡管最近兩年正在著手改革，但離高效、成熟的管理審批機制還很遠。

　　十年前，我國啟動重大新藥創制國家科技重大專項，為的就是推進我國醫藥產業由仿制走向自主創新。如今，十年過去，進步有之，問題不少。下個十年，拭目以待。