同濟大學最新發表Nature文章：首次發現cGAS酶的促癌作用

　　同濟大學戈寶學/毛志勇聯合團隊發現cGAS酶有促癌風險，為基于干預cGAS進入細胞核而開發新型抗腫瘤藥物提供了理論支撐。

　　這個人體內的合成酶具有“善惡兩面性”，如果它置身于細胞漿內，通常做好事，能抗感染、激活免疫應答；一旦從胞漿內逃逸進入細胞核內，就開始作惡，抑制細胞的DNA修復，從而促進腫瘤發生。

　　同濟大學醫學院、同濟大學附屬肺科醫院戈寶學教授，同濟大學生命科學與技術學院、同濟大學附屬第一婦嬰保健院毛志勇教授合作研究團隊的這一重要發現10月25日在線發表于國際頂尖學術期刊《自然》（Nature），首次系統闡釋了cGAS完全獨立于DNA識別功能的細胞核內的全新功能，由此為基于干預cGAS進入細胞核而開發新型抗腫瘤藥物提供了理論基礎。

　　今天凌晨，Nature雜志社給研究團隊發來郵件稱，該論文還將被國際著名學術刊物《Nature Reviews Molecular Cell Biology》作為亮點報道。

　　cGAS，名為環鳥腺苷酸合成酶，是DNA識別受體，由美國著名華人學者陳志堅教授首次鑒定發現，在DNA識別和固有免疫領域具有里程碑意義。該合成酶能促進I型干擾素和免疫因子產生。

　　細胞在正常生長代謝過程中，受各種內外因素影響，DNA總會受到不同形式的損傷。而DNA雙鏈斷裂是眾多DNA損傷形式中最為嚴重的一種，它不能被修復或被錯誤修復都將會導致基因組的不穩定性增加，進而誘發染色體的重排以及遺傳信息的丟失，最終會使細胞進入凋亡、衰老甚至導致腫瘤的發生。

　　科研人員合作研究發現，cGAS在細胞發生DNA損傷時可轉位入細胞核內，并被招募至DNA受損的位點，通過干擾PAPR1/Timeless復合體形成，抑制DNA雙鏈斷裂損傷修復，進而增加了基因組的不穩定性并最終增加了腫瘤生成風險。研究還發現，cGAS對DNA修復的抑制作用是一條完全獨立于其DNA識別功能的通路。

cGAS 入核

　　“cGAS會抑制DNA修復、促進腫瘤形成，這是我們在國際上首次發現cGAS所具有的一個全新功能。”戈寶學教授介紹，以往對cGAS的認識都是集中在固有免疫上，即cGAS作為一個DNA受體，能夠對外界病原微生物以及人體細胞質內自身DNA進行識別，并激活免疫應答，對它的生理過程研究也只是在細胞質內。然而，cGAS這一促癌功能是首次被發現，因此這一成果將把cGAS的功能研究推向一個嶄新的領域。

cGAS影響基因組穩定性

　　這一重要發現為開發新型抗腫瘤藥物奠定了理論基礎。“cGAS好比是一個關在瓶子里的惡魔”，戈寶學教授表示，“入核”是個關鍵點，如果我們能對cGAS進行干預，把它一直“關”在胞漿內，它就不會闖進“細胞核”內干壞事。這將成為抗腫瘤藥物開發中一個重要的靶點。

cGAS被招募至DNA損傷位點

模式圖

　　“做研究要拓寬思維和視野，事物存有陰陽兩方面，希望我們的這一發現能夠給科研工作者提供一些研究思路和創新啟示。”戈寶學教授說。

　　戈寶學教授與毛志勇教授為本文的共同通訊作者，同濟大學附屬肺科醫院副研究員劉海鵬、同濟大學生命科學與技術學院博士研究生張海萍以及同濟大學醫學院博士研究生吳向陽為本文的共同第一作者。此研究工作由科技部、國家自然科學基金委以及上海市科委等資助，同時得到復旦大學、湘雅醫學院、德國馬普感染生物學研究所等研究團隊的支持。

　　近年來，戈寶學教授團隊在固有免疫信號分子功能機制和轉化醫學研究領域開展攻關，已連續在Nature Immunology、Nature Communications等《自然》多個子刊發表系列重要研究成果。團隊未來將基于這些基礎研究成果，與臨床聯手開展轉化醫學研究，服務于臨床重大疾病治療。