原文地址：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2024/3/518234.shtm
心血管疾病是目前人類的頭號死因，造成心力衰竭的原因有很多，高血壓和血栓等病理性刺激導致的心肌肥大就是一個重要誘因，抑制和逆轉病理性心肌肥大以及延緩心肌重構的發展就尤為重要。新靶點的發現和創新藥物研發迫在眉睫。
浙江大學醫學院、良渚實驗室張巖教授課題組聯合北京大學基礎醫學院張巖教授課題組合作開展研究，基于結構精準設計了有效改善心肌肥厚的apelin受體調節劑，為精準靶向改善心血管疾病藥物開發提供了全新策略。
3月1日，該成果發表在《細胞》期刊。
?
新型完全APLNR偏向激動劑WN561的設計理念及心肌保護活性效果。（浙大供圖）
破解藥物靶點“兩面性”瓶頸
G蛋白偶聯受體（GPCRs），顧名思義是一個“和G蛋白連接才能工作的受體”，它定位于細胞膜上并參與大部分生理功能的調節，常被作為藥物靶點來進行研究。Apelin是A類G蛋白偶聯受體（APLNR）的內源性配體，可同時激活APLNR下游的G蛋白和β-arrestin信號通路，調節多種生理病理過程。特別是在心血管系統中，APLNR激活可促進血管舒張、正性肌力、血管生成、利尿、降低血壓等，還參與心血管疾病的病理生理調節，如抑制心肌纖維化、減輕病理性心肌肥厚、抵抗心力衰竭和肺動脈高壓等，因此被認為是極有前景的心血管疾病干預靶點。但是，內源性配體apelin誘導的心臟保護效應主要歸因于其中的Gi信號，而其同時激活β-arrestin信號反而會對健康心臟引起有害的心肌肥厚，削弱藥效。
正是這樣的“兩面性”讓科學家們犯了難，正向效應和負面作用并存，嚴重影響了藥物的有效性和安全性。多家國際知名藥企和科研機構都在嘗試開發安全有效的APLNR激動劑類藥物，但至今仍未有精準靶向藥物分子獲批上市。
浙江大學張巖團隊長期致力于跨膜信號轉導的機制研究和精準調控手段設計，發展并奠定了基于冷凍電鏡的GPCR藥理學研究方法，在基于結構設計精細調控GPCR功能的先導分子并實現疾病的精準干預方面取得了系列創新成果。
北京大學張巖團隊一直以來聚焦于心肌損傷的機制及其在心血管疾病中的作用，針對性研發疾病防治靶點和干預手段，為臨床心血管疾病的預防與治療提供新策略。同名同姓的兩位學者開始了接力合作研究。
揭開不同信號譜激動劑激活下游信號的奧秘
研究的第一步是揭開不同信號譜激動劑是如何激活受體介導下游信號的奧秘。團隊把三種激動劑擺在一起“找不同”，借助冷凍電鏡，解析了內源性平衡激動劑apelin，兩種部分G蛋白偏向性激動劑MM07和CMF-019識別APLNR與下游Gi1蛋白復合物的高分辨率結構。結果發現，這三種激動劑結合的APLNR-Gi1復合物長得非常像，就好比是“三胞胎”，外觀上似乎并沒有什么差別。
課題組沒有放棄，經過實驗再三甄別，終于看到了其中的細微差異。如果把配體比作一把鑰匙，受體比作鎖，apelin的頂端也就是鑰匙的鑰匙柄是相對伸展的，MM07這把鑰匙的鑰匙柄彎曲成環狀，這導致了它們的鑰匙主體部分插入受體鎖芯的深度和具體位置各有差異，他們將鑰匙主體部分的關鍵部位，M11和F13插入的兩個口袋定義為“雙熱點”，這是影響偏向性信號轉導的關鍵。
這個差別由配體結合口袋傳遞到下游效應蛋白結合口袋的信號轉導機制，發生了關鍵的變化——其中位于極性網絡中心的D752.50作為一個偏向性信號的開關，產生了0.1納米的結構偏移。正是這只有頭發絲直徑百萬分之一的空間位置差別，導致下游效應蛋白結合口袋的不同構象重排，最終決定了是激活Gi信號還是激活β-arrestin信號。
浙大張巖說：“在揭示了不同偏向性信號分子識別并激活APLNR的分子機制后，我們針對性地設計了絕對的G蛋白偏向性激動劑WN353和WN561，在消除β-arrestin活性的同時保持了G蛋白信號轉導能力。”
有望“定制”靶向藥物
為了避免干擾，團隊把新設計的激動劑和市面已有激動劑混在一起打亂編號，利用體外培養心肌細胞和在體心臟疾病動物模型進行“雙盲”功能篩選和驗證。浙江大學王偉偉博士說：“召開‘揭盲’線上會議時，心情萬分緊張。結果完美顯示我們設計的完全G蛋白偏向性激動劑WN353和WN561完全沒有導致心肌肥大的副作用。我們的實驗也再次證明了，APLNR的β-arrestin信號通路確實是導致心肌肥大的主要通路”。
隨后研究者又模擬了存在心肌肥大但沒有病理刺激的情況下APLNR激動劑的治療效果，如患有瓣膜疾病或高血壓的患者。結果證實Apelin加劇了心肌肥大，而MM07和CMF-019沒有效果。令人振奮的是，新開發的激動劑WN561在有或沒有病理刺激的條件下都可以改善小鼠心肌肥大，進一步證明了這種新型G蛋白完全偏向的APLNR激動劑在治療心肌肥大和心力衰竭中的前景。
該項研究工作揭示了APLNR與不同偏向性配體復合物的識別特征，首次成功理性設計了絕對G蛋白信號選擇性的APLNR激動劑。通過三種動物模型展示了新設計活性分子的安全性和有效性，為靶向APLNR的改善心血管疾病藥物開發提供了全新策略。
浙大張巖說，也許在不久的未來，就可以“定制”出能讓心肌“減肥又增效”的藥物，幫助心血管病人重新“心花怒放”。
相關論文信息：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00125-9
山西大學智能信息處理研究所團隊在圖神經網絡研究方面取得重要進展，相關成果5月23日發表于人工智能領域國際期刊《IEEE模式分析與機器智能學報》（IEEETransactionsonPatternAna......
原文地址：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2024/10/531421.shtm10月11日，科幻電影《749局》科影融合特別場在京舉行。電影主創團隊與科技領域相......
10月11日，甘肅省迎來了職業教育領域的一個重要里程碑——甘肅林業職業技術大學正式揭牌成立。這一歷史性時刻標志著歷經六十八載發展的甘肅省唯一一所林業類高等院校，正式邁入了本科教育的新階段，開啟了新的征......
”標志性科考活動獲系列重大突破 “第二次青藏科考標志性科考活動守護水塔‘一原兩湖三江’科考主體任務已經基本完成，這次科考從天到地、從冰到水取得了全方位的進展。”第二次青藏科考隊隊長、中國科學......
關于確定2024年國家環境健康管理試點名單的通知北京市、河北省、內蒙古自治區、遼寧省、黑龍江省、江蘇省、浙江省、江西省、山東省、湖北省、湖南省、廣東省、重慶市、四川省、貴州省、陜西省、青海省生態環境廳......
10月8日，華中農業大學果蔬園藝作物種質創新與利用全國重點實驗室、藥用植物資源可持續利用團隊梅之南教授和楊慶勇教授課題組，發布了首個專門面向菊科植物的多組學數據庫平臺——AsteraceaeMulti......
實驗桌上堆放著精密儀器和焊接工具，電腦上是正在運行的電路圖，一頁頁寫滿了數據、畫滿了圖樣的紙張在桌面鋪開，各式或大或小的電子元件前，南京郵電大學工程實驗教學部創新中心副主任郝學元正在埋首研制電工電子實......
近日，記者從中國計量大學獲悉，該校生命科學學院蜜蜂與蜂產品學研究團隊主持的兩項推薦性國家標準《GB/T44349-2024 蜂花粉總多酚的檢測福林酚試劑比色法》和《GB/T44350-202......
10月10日，由廣東省機械行業協會組織并主持召開的“面向軟性物料的多級賦碼追溯柔性包裝生產線研制與應用”項目科技成果鑒定會議在廣東佛山舉行。經專家鑒定，該項目成果總體技術水平達到國際先進水平。記者獲悉......
近日，中國熱帶農業科學院橡膠研究所組培與轉基因團隊在全球率先獲得了橡膠樹CRISPR/Cas9純合基因編輯橡膠苗。相關研究成果在線發表于《經濟作物和產品》（IndustrialCropsandProd......