合肥研究院研發出新型PI3Kd激酶抑制劑

　　近日，中國科學院合肥物質科學研究院強磁場中心研究院劉靜課題組、劉青松課題組合作發現一種新型高活性的、選擇性的PI3Kd激酶小分子抑制劑CHMFL-PI3KD-317。

　　PI3Kd與慢性淋巴細胞白血病(CLL)，急性髓系白血病(AML)，濾泡性淋巴瘤 (FL) 和小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)等B細胞腫瘤密切相關，PI3Kd激酶是治療B細胞相關腫瘤的一個藥物作用靶點。該研究通過對PI3Kd激酶的結構進行分析，采用以結構為基礎的藥物設計的理念發現了高活性的、選擇性的新型PI3Kd激酶抑制劑CHMFL-PI3KD-317。實驗結果顯示，CHMFL-PI3KD-317能夠有效抑制PI3Kd激酶的活性（IC50 = 6 nM），同時在PI3Kd與PI3K家族的其他亞型之間取得了選擇性（10-300倍），且該抑制劑明顯抑制了PI3Kd介導的Akt T308的磷酸化（EC50 =4.3nM）。進一步針對468種激酶的結合強度測試結果顯示，CHMFL-PI3KD-317在激酶組中也具有極高的選擇性。此外，該抑制劑在急性髓系白血病細胞MOLM14的小鼠移植瘤模型中表現出明顯的腫瘤抑制效果。

　　相關研究成果發表在藥物化學領域期刊European Journal of Medicinal Chemistry上，并已申請ZL保護。該研究得到了“萬人計劃”青年拔尖人才項目、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項、安徽省自然科學基金和中科院前沿科學重點研究計劃等的資助。副研究員梁小飛，博士后王傲莉，研究生李鳳、陳程、蔣宗儒等人作為主要貢獻人完成了該項工作。