各公司正在將注意力轉向腫瘤微環境抗體藥物、細胞療法

　　據世界衛生組織(WHO)統計，癌癥是世界第二大死因。僅2018年，全球就有960萬人死于癌癥，約占當年死亡人數的六分之一。許多制藥公司正在加大力度開發針對癌癥的新攻擊線，他們認為，如果要使癌癥統計數據變得不那么令人畏懼，有必要探索傳統抗癌方法的替代方法。

　　眾所周知，癌癥研究的重點是該疾病的潛在遺傳和表觀遺傳缺陷。然而，現如今，制藥公司正在將注意力轉向腫瘤微環境(Tumor Microenvironment，TME)，這是一個由癌細胞周圍元素組成的戰場。

　　什么是腫瘤微環境？

　　除癌細胞外，腫瘤由多種不同的細胞類型組成，它們共同構成腫瘤微環境。這些包括基質細胞、成纖維細胞、構成腫瘤內血管的內皮細胞、細胞外基質以及目前研究人員最感興趣的許多不同的免疫細胞。腫瘤通過分泌生長因子、免疫抑制分子和其他信號分子來影響它們的微環境，這些分子為腫瘤的繁殖提供了完美的環境。

　　在這個戰場上，戰爭迷霧可能會混淆免疫系統，使其無法區分朋友和敵人。反之，驅散迷霧將可以幫助免疫系統更有效地對抗。

　　現有的免疫療法已經走向商業化并獲得巨大成功。但值得注意的是，僅使少數癌癥患者受益。人們開始思考，如果新開發的免疫療法開始靶向TME的其他因素，可能會獲得更好的效果。去年，歐洲第10屆蛋白質和抗體工程峰會(PEGS)討論了TME靶向可能性。常見策略可能包括但不僅限于：抗體藥物、細胞療法、溶瘤病毒和聯合療法。

　　1.抗體藥物

　　單克隆抗體(mAb)是最常見的免疫治療方法。這些抗體生長在克隆的免疫細胞中，目標是腫瘤表達的特定抗原。免疫治療的mAb有許多不同的作用機制。例如，有些mAb標記腫瘤，使其免受免疫細胞的破壞；而另一些則阻斷有助于腫瘤生長和擴散的抗原。或者，抗體-藥物偶聯劑(ADC)通過與毒素或放射性粒子結合，直接將其傳遞到腫瘤上。雙特異性和多特異性抗體也正在成為可以提供顯著優勢的癌癥免疫療法選擇。

　　在臨床前研究中正在開發和測試幾種藥物，包括韌粘素C-和纖連蛋白的額外結構域 B(EDB)的ADC。臨床上，正在測試識別特異性纖連蛋白剪接變體EDB的抗體，其與IL2和TNF綴合以將免疫細胞募集到腫瘤中用于晚期黑素瘤，目前正在進行3期研究(clinialtrials.gov：NCT02938299)。

　　馬薩諸塞州綜合醫院免疫生物學主任Denise L. Faustman博士正在開發一種抗體療法，該療法可以幫助那些對檢查點抑制劑無效的患者。

　　“如果你看一下檢查點抑制劑失敗的數據，”她說，“你會發現，當這些檢查點治療失敗時，調節T細胞(Tregs)上的主導蛋白是腫瘤壞死因子受體2 (TNFR2)。Tregs是調節或抑制免疫系統其他部分的T細胞，當TNRF在Tregs上表達時，Tregs變得超級抑制。

　　TNFR2存在于健康人群中最具免疫抑制性Tregs的一小部分表面，但在某些腫瘤的微環境中大量存在。“在迄今為止的所有癌癥靶點中，我從未見過一種優先在TME中表達并且作為T細胞抑制因子和致癌基因，以及在人體內低表達。”她指出，TNFR2在TME中的Treg上過度表達，使其具有超抑制作用，而TNFR2本身也是一種增殖途徑，因此也可以擴增細胞，阻止有效的治療，這就是它的不同之處。

　　通過癌基因表達或腫瘤駐留調節性T細胞和髓系抑制細胞的過表達，促進腫瘤的直接增殖。根據Denise Faustman博士領導的研究，多功能TNFR2拮抗性抗體可能有針對性地改變TME（圖片來源：GEN）

　　經過10年的工作，她在臨床前測試中有一種抗體，它優先結合TME中增殖性Treg表面的TNFR2，殺死這些細胞，同時保持身體的天然免疫反應完好無損。

　　她希望她的新療法能夠在12-18個月內進入人體試驗。由于TNFR2在正常細胞表面低表達，她希望該療法比現有療法具有更少的副作用。

　　Bicycle Therapeutics正在開發雙環肽-藥物偶聯物(BDC)。首席執行官Kevin Lee博士表示，單克隆抗體存在的問題包括體積大、體內半衰期長。特別是使用ADC。當多種長效抗體用于聯合免疫療法時，它們可能導致免疫系統過度活化，從而導致副作用和功效喪失，因為“你一直踩著汽車的油門”。

　　該公司開創了一種新的免疫療法，這種免疫療法基于雙環肽(bicyclic peptides)，這是一種大小為9至15個氨基酸的合成肽與小型中心分子支架相連。

　　肽往往不受歡迎，因為它們通常不如抗體特異。但該公司已吸引阿斯利康為開發呼吸系統疾病、心血管疾病和代謝疾病候選藥物提供超過10億歐元的資金。

　　Lee強調，雙環肽比抗體小得多并且能夠快速穿透腫瘤。因此，它可以發揮其作用而不必依賴于體內長循環半衰期。研究藥物目前正處于第一階段測試中。BDC最終能否勝過有希望的ADC嗎？我們將不得不等待，看看它們是否像公司所說的那樣在臨床工作得很好。

　　2.細胞療法

　　不同于血液腫瘤，CAR-T細胞療法在實體瘤的應用面臨著更為復雜的TME。很多時候，我們更注重于直接對腫瘤細胞的攻擊，對腫瘤細胞賴以生存的微環境的研究相對較少。CAR-T在實體瘤治療方面進展緩慢，其中一個原因就是TME對CAR-T的免疫抑制作用使得其不能產生好的治療效果。

　　而腫瘤細胞與其周圍基質之間動態的相互作用導致實體瘤的形成、進展、轉移及耐藥的產生。過往的研究表明，腫瘤微環境中基質的關鍵組份有利于腫瘤細胞的生長與轉移，近年來研究人員發現了腫瘤基質同時也影響抗腫瘤的免疫效應，由此可知，在有效的T細胞治療腫瘤的過程中，靶向相關的基質細胞同樣是非常必要的。

　　其中，FAP(成纖維細胞激活蛋白，蛋白切割酶)的蛋白質在形成基質的物理性質中起著重要的作用。2017年，來自賓夕法尼亞大學的研究人員發現，與正常胰腺組織相比，FAP在胰腺腫瘤中過度表達。而且FAP的高表達與較差的預后相關。當他們在具有該疾病的小鼠模型中刪除編碼FAP蛋白質的基因時，小鼠的壽命得到了顯著延長，并且有效減少了腫瘤向其他器官的擴散。已有臨床前研究表明，靶向FAP CAR-T療法抑制了腫瘤的形成，降低了腫瘤血管密度，破壞了腫瘤細胞的空間取向。

　　3.溶瘤病毒

　　溶瘤病毒可以將腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)募集到腫瘤微環境中，從而可以改變腫瘤的免疫排斥和免疫耗竭。此外，溶瘤病毒有助于維持效應TIL表型，從而可能逆轉免疫浸潤微環境中的免疫抑制。

　　勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)癌癥免疫學和免疫調節首席科學家Philipp Mueller博士說：“隨著我們對檢查點抑制有了更多的了解，我們明白它并不是對每個人都有效的。根據腫瘤適應癥的不同，大約10%的患者能從中受益，但仍有大多數患者沒有獲得很大的好處。”

　　勃林格殷格翰正在進行一項溶瘤病毒的臨床前測試，這是一種攜帶改良糖蛋白的水皰性口炎病毒，即VSV-GP。這種VSV-GP選擇性地靶向癌細胞，該公司希望它能使那些對檢查點療法無反應的患者受益。這部分患者通常患有所謂的“冷腫瘤”，其通常具有低水平的突變并且表達很少的新生抗原(neoantigen)。

　　“癌細胞的先天免疫反應途徑存在缺陷，易受病毒感染，”Mueller解釋說。溶瘤病毒療法的目的是使病毒選擇性地穿透并攻擊腫瘤細胞而不影響健康組織，誘導患者的免疫系統激活以對抗腫瘤。

　　去年11月，牛津大學和PsiOxus Therapeutics的研究人員以臨床階段溶瘤病毒enadenotucirev為基礎，設計了一種編碼BiTE(雙特異性T細胞銜接器， bispecific T-cell engager)的溶瘤病毒，能同時靶向癌細胞和免疫抑制性基質細胞。該項研究發表在Cancer Research上。

　　這也是科學家首次以這種方式特異性靶向實體瘤中的癌癥相關成纖維細胞。研究人員表示，如果進一步的安全性測試成功，最早可在今年進行臨床試驗。

　　4.聯合療法

　　TME也可能是改善現有治療方法的關鍵。

　　溶瘤病毒聯合檢查點抑制劑的賽道火熱，因為溶瘤病毒被認為是一種開啟局部免疫反應以“加熱”腫瘤的手段，這對于檢查點抑制劑來說，簡直就是雪中送炭，該組合有望應用到更多的癌癥類型。此外，潛在的組合還包括CAR-T細胞療法與溶瘤病毒的聯合等。

　　例如，2019年2月20日，Mustang Bio公司和全國兒童醫院(Nationwide Children’s Hospital)合作并簽訂了一項全球獨家許可協議，以開發針對膠質母細胞瘤的MB-101(IL13Rα2特異性CAR)和C134的組合治療。

　　Abcam定制服務主管Jamie Campbell表示，針對患者的聯合治療是靶向TME的主要趨勢。我認為單一療法不會成為常態。他解釋說，重復或三次治療將是未來的常態，因此擁有高質量的試劑是顯示這些昂貴藥物如預期效果的核心。Abcam為針對TME的制藥公司提供用于研究、藥物發現和診斷的試劑和工具。

　　他指出的另一個趨勢是，客戶希望試劑能作為一組患者是否會從特定治療中受益的指標。他解釋說，由于基于抗體和蛋白質的治療方法比小分子方法更昂貴，因此有必要證明新藥將是有效的。

　　之所以存在這些趨勢，一個重要原因是第一代癌癥免疫療法的有限成功，即檢查點抑制劑和嵌合抗原受體(CAR)療法。最初，這些免疫療法產生了極大的熱情。例如，2013年，癌癥免疫治療被Science雜志評為年度突破。對癌癥免疫治療的興趣仍然很高，但開發人員越來越意識到很多患者中包括副作用、部分反應和缺乏療效在內的挑戰。