史蒂芬霍格將用mRNA治療粉碎單抗產業

　　全球步入了生命科學的黃金時代，不斷涌現的單抗藥物使得風險投資人得到了滿意的回報，而現在這些冒險家開始把目標聚焦到藥物發明中很少涉獵的領域：mRNA療法的研究，以mRNA為基礎治療遺傳基因病、癌癥以及傳染性疾病。

　　在這項技術上Moderna Therapeutics公司是全球的領跑者。

　　Moderna公司正在用脂質納米粒（圖頂部的圓環）將mRNA（上圖金黃色部分）穿插入細胞（圖右下）中轉化為具有治療功能的蛋白（圖左下）。

　　我們把時間軸撥回到2018年4月，馬塞諸塞州的萬豪酒店會議廳里，幾十名風險投資人參加由Moderna Therapeutics公司發起的一場投資聚會。他們聚在一起聆聽Moderna Therapeutics公司介紹一個在未來可以被培育成"獨角獸"的偉大項目。該公司的技術平臺正在研究用精心設計的mRNA，注入人體使人體自身制造"藥物"治愈疾病。這個治療方法的概念在會議上吸引了上十億美元的資金。

　　在采訪中Moderna的CEO：Stephn Hoge向投資人說明："為什么我們如此熱衷于mRNA？"他解釋道："因為，我們所了解的所有生命過程都是通過mRNA來傳動的。在我們生命科學的描述中，mRNA就是生命的程序軟件。"

　　（筆者注：mRNA是帶有DNA遺傳信息的關鍵物質，它決定了人體肽鏈的氨基酸排列順序，調控最終生成人類身體的各種組成部分。）

　　"我們的終極目標就是把可以治愈疾病的mRNA放入人體內，使它在你體內自動形成一個藥物工廠，它將在體循環的內部使疾病自愈，我們將不再依賴于外在的小分子或大分子單抗藥物。"

　　Hoge博士的理念很簡單但事實上并非如此，當經過修飾的mRNA注入人體時，它會觸發病毒免疫機制，這將導致細胞停止轉錄治療蛋白，"工廠被查封"了，治療也宣告失敗。這是一個長期困擾mRNA輸送專家的挑戰。

　　"目前為了攻克這個難題Modenrna雇傭了約600人的科學家團隊，在過去五年里燒掉了4.5億的經費，今年計劃是再燒1億，并且未來將再追加投資5億。"

　　Hoge在會議上談道："對于一家離產品銷售仍有一段路要走的公司來說，這是一筆超級花銷，但我看到的是坐在我對面的各位投資者空前的熱情。我將利用今年得到的一億美元資金，為mRNA療法的臨床做好準備工作。"

　　"因為我們的理想不是開發一個藥物或療法然后等著被大藥企收購。我們想為醫藥行業帶來翻天覆地變化的獨角獸。如Amgen，Bioen和Genentech在八十年代完成了第一批生物制劑開創了蛋白療法那樣，目前生物制劑成了制藥行業中利潤增長最快的部分。我們相信mRNA療法可以取代它們，這將是我們未來20年要努力達成的目標，我相信公司正在邁出這創世紀的第一步。"

　　Hoge在現場呼喊："你最終可以用mRNA來表達蛋白，也許它們可以用來治療任何疾病，因為mRNA的功能開發潛力幾乎是無限的。"

　　當晚Moderna公開了令人激動的成果，他們邀請了對此表示懷疑的學術界專家，向他們展示了一些如何將mRNA轉化為產品的基礎學術研究，在罕見的遺傳病，癌癥、傳染病疫苗中將如何運用mRNA，這使得現場的投資人興奮不已，他們看到了治療性mRNA被開發的可能性，當晚Moderna在現場就完成了17億美元的融資。

　　讓我們來看一下Monderna公司的誕生史：

　　1990年賓夕法尼亞大學的科學家KatalinKariko就提出過使用mRNA作為DNA基因治療法的替代。"DNA改變人體基因的效果是永久性的，但是mRNA更靈活，它可以完成一個臨時修復工作"，Kariko認為這將緩解圍繞基因治療的安全性問題。

　　當時沒有半個人對這個感興趣，因為mRNA太難以保存，盡管科學家分離出了少量的mRNA，但它一旦接觸皮膚和空氣就被破壞了，而在動物體內直接注射mRNA又觸發了動物自身的免疫性抵抗，這個設想并不如Kariko教授希望的那么安全，由于沒有經費支持Kariko教授也轉向了其他課題研究方向。

　　但這個念頭一直環繞在Karioko教授的大腦中，直到2005年，她與她的同時Drew Weissman教授再次進行了一個新idea實驗，他們用略微修飾的腺苷替換了mRNA四個結構單元中的一個時，他們驚訝的發現mRNA逃過了免疫系統的追蹤。（Immunity 2005， DOI： 10.1016/j.immuni.2005.06.008）。

　　"我們注冊了ZL，學術直覺告訴我們，這個發現可能會讓我們離第一個治療性mRNA很近了。"Drew Weisseman回憶道。

　　到了2006年，興奮不已的Karioko就創辦了自己的mRNA療法公司，但是當時由于太前沿缺乏資金支持，她的初創公司很快就解散了。

　　不過在學術界Karioko的發現仍舊很受關注，學者們開始在他們的實驗室里復制Kariko和Weissman的伎倆，2010年哈弗大學的教授Derrick Rossi使用被修飾的mRNA編碼將體細胞重新編輯為胚胎樣干細胞蛋白，并接受了風險投資公司Flagship Pioneering的投資成立了生物技術公司。當修飾后的mRNA治療藥物被注射到小鼠體內成功產生蛋白后，項目和公司一同被投資人轉賣，但其中一部分被保留下來，成為了現在的Moderna。

　　2013年Rossi教授跡象在實驗中用mRNA編碼了血管內皮生長因子（VEGF），由于修飾的mRNA作用，原本不會在小鼠體內長期存在的VEGF，由于mRNA作用在體內徘徊，使得產生足夠的VEGF改善了小鼠受損的心臟組織。(Nat. Biotechnol. 2013， DOI： 10.1038/nbt.2682)。

　　這個實驗成為了Moderna公司的金字招牌，同年阿斯利康立刻與其合作，在小鼠和豬體內重復這個實驗，從那刻起Moderna開始與其他制藥公司建立合作關系，勃林格殷格翰與禮來紛紛跟進，公司估值達到了70億美元。

　　目前，Moderna有新發布了2篇關于mRNA應用的文章

　　Mol.Ther.2018，DOI：10.1016 / j.ymthe.2018.03.010

　　Nucleic Acid Ther。2018，DOI：10.1089 / nat.2018.0734

　　Hoge相信只要成功搞定：

　　1、避免免疫反應機制

　　2、安全的將修飾mRNA輸送到細胞中

　　3、確保mRNA產生足夠的蛋白以便產生治療效果

　　這三個要素。

　　不久之后我們將看到mRNA療法會出現在新的疾病治療方案中，這將是目前單抗治療藥物遠遠不能觸摸到的領域。