發現癌癥耐藥突變液體活檢優于組織活檢？

　　癌癥的耐藥性是今天癌癥治療的一大難題。臨床中經常可以遇到腫瘤組織在靶向療法后明顯變小，但不久又重新惡化。腫瘤學家一直希望能夠快速對患者體內出現的癌癥耐藥性機制進行檢測，從而可以確定其它種對腫瘤仍然有效的藥物。

　　近日，來自于Broad研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）、麻省總醫院（MGH）、IBM研究院和其他組織的一組研究人員，通過一項對42名對靶向療法產生耐藥性的腸胃道癌癥患者的研究發現，當腫瘤細胞產生抗藥性時，細胞同時發生多種而不是一種基因突變，產生了基因異質性的多機制耐藥性。而液體活檢技術可以比組織活檢更好地捕獲獲得性耐藥性的基因異質性。該試驗結果近期發表在Nature Medicine上。

　　組織活檢是當前癌癥診斷的主要方法，但它們具有侵入性，并且只能觀察到單個腫瘤中的一個位點。然而，腫瘤細胞，甚至是腫瘤周邊細胞，在遺傳上可以彼此不同。而液體活檢的對象是外周血循環腫瘤DNA（ctDNA），包括一系列腫瘤DNA片段，它有四個主要來源：循環腫瘤細胞、腫瘤細胞凋亡后釋放的DNA、腫瘤細胞壞死后釋放的DNA、外泌體。因此，液體活檢結合了來自多個腫瘤病變的信息，是一種很有前景的替代方案，但在臨床上使用還不多。

　　研究團隊對比了出現耐藥性的胃腸道癌患者的液體活檢和標準組織活檢結果。當患者出現耐藥性跡象時，研究人員使用液體和組織活檢，然后進行全外顯子測序。他們利用了Broad研究所開發的一套名為PhylogicNDT的計算工具來分析腫瘤DNA及其抗性突變。數據表明獲得性抗性是通常以腫瘤異質性為特征，在多個病灶間具有區域和進化差異。液體和組織活檢的頭對頭比較顯示，在近80％的病例中，液體活檢挖掘出與耐藥性相關的臨床相關遺傳改變，這些改變未能被標準活檢識別。此外，該研究還提出了潛在的耐藥性分子機制，這可能為更個體化的新治療方案指明道路。

　　Broad研究所癌癥基因組計算分析小組主任，論文的共同通訊作者Gad Getz博士說：“值得注意的是，我們的分析發現幾乎所有患者不是產生了一種，而是同時產生多種耐藥機制，這種情況可能比我們之前想象的更為常見。這是一個真正的科學范式的改變，將迫使我們不僅重新思考抗癌藥物的生物學，而且還將重新思考未來如何在治療上應對它。”但作者強調，需要規模更大，更全面的試驗來充分了解抗癌藥物的耐藥性。“為了真正確定癌癥抵抗機制的全部情況，我們需要更廣泛的研究，涵蓋各種藥物和癌癥類型。”

　　文章的另一共同通訊作者，哈佛大學醫學院、麻省總醫院副教授Ryan Corcoran博士表示：“這項試驗是迄今為止在研究癌癥耐藥性領域，最大規模的直接比較液體活檢和組織活檢的試驗。我們的試驗結果表明，液體活檢可能是評估患者腫瘤在對治療產生耐藥性后如何進化的首選臨床方式。”