應與巨細胞病毒感染、弓形體病、白血病、淋巴瘤相鑒別。巨細胞病毒病的臨床表現酷似本病，該病肝、脾腫大是由于病毒對靶器官細胞的作用所致，發否病則與淋巴細胞增殖有關。巨細胞病毒病中咽痛和頸淋巴結腫大較少見，血清中無嗜異性凝集素及EB病毒抗體，確診有賴于病毒分離及特異性抗體測定。本病也需與急性淋巴細胞性白血病相鑒別，骨髓細胞學檢查有確診價值。兒童中本病尚需與急性感染性淋巴細胞增多癥鑒別，后者多見于幼兒，大多有上呼吸道癥狀，淋巴結腫大少見，無脾腫大；白細胞總數增多，主要為成熟淋巴細胞，異常血象可維持4～5周；嗜異性凝集試驗陰性，血清中無EB病毒抗體出現。此外本病尚應與甲型病毒性肝炎和鏈球菌所致的滲出性扁桃體炎鑒別。