廈門大學EMBO分子醫學解析孤兒受體

　　來自廈門大學生命科學學院，第四軍醫大學等處的研究人員發現一種孤兒受體：TR3能通過調控mTOR信號通路影響心肌細胞大小，結果導致心肌細胞肥大，這將有助于解析心肌肥大等心血管疾病的致病機理。

　　這一研究成果公布在EMBO Molecular Medicine雜志上，這是一份屬于全球出版商約翰威立國際出版集團(John Wiley & Sons, Inc.)的學術期刊，近年來影響因子持續上升，目前達到10.333，是醫學，研究實驗類的重要期刊。

　　心血管疾病已經成為威脅人類健康的殺手之一，負荷性的心肌肥大最終將帶來一系列心血管疾病。因此，了解心肌肥大產生的分子機理及其信號轉導通路的調控，有助于我們預防和治療心血管疾病。

　　孤兒受體(orphan receptor)是指一類目前還未發現其相應配體的核受體，這些受體能和特定DNA上的應答元件結合，調控特定基因的表達，從而在細胞的生長、分化和凋亡等生物學過程中發揮重要的調節作用。TR3也被稱為Nur77，是一種立刻早期基因(immediateearlygene)的產物，與固醇類激素受體結構相似，是核受體超家族的重要成員之一，可被血清及表皮生長因子、神經生長因子、血小板生長因子等誘導表達，具有復雜的生物學功能，涉及細胞增殖、分化發育和凋亡等過程。

　　此前的研究曾顯示TR3在細胞凋亡和血糖調控中也發揮著重要作用，但是，TR3是否參與心肌細胞肥大的調控還沒有任何報道。在這篇文章中，研究人員通過動物實驗模型、分子細胞生物學實驗和臨床病例分析，證實了TR3通過調控mTOR信號通路影響心肌細胞大小，結果導致心肌細胞肥大。

　　血管緊張素II(Angiotensin II, AngII)能夠誘導小鼠心肌肥大。當小鼠缺失TR3基因后，即使AngII持續給藥4周，它們都不會有明顯的心肌肥大跡象和相關的病理變化，心功能也表現正常。但是在野生型小鼠中，AngII持續給藥4周后，小鼠出現心肌肥大以及相應的病理特征。

　　研究人員進一步在左心室特異性敲低TR3基因后，在AngII誘導的心肌肥大模型中也可以看到敲低TR3后的大鼠明顯能夠抵抗AngII誘導的心肌肥大。這些結果提示TR3正向調控心肌肥大的發展過程。

　　除此之外在小鼠心肌肥大的標本中，研究人員也發現了心肌細胞體積明顯增大，并且是通過TR3的介導調控mTOR信號通路。機理分析表明，TR3與 TSC1/TSC2復合物(mTOR抑制因子)結合，通過募集泛素分子結合TSC2，從而特異地降解TSC2蛋白，提高了mTOR活性。一旦mTOR活性提高，將對細胞體積的增大產生正調控。

　　這一信號通路涉及的關鍵分子的表達水平在臨床心肌肥大病例中得到了進一步的證實。因此，這項研究第一次發現核受體TR3參與心肌肥大病理過程的調控，并闡明了其作用機制及信號調控通路，為臨床心血管的預防和治療提供了一個直接的和重要的靶點。

　　這項研究由廈門大學吳喬研究組完成，第一作者為王榮浩、何建平、羅杰以及中山醫院心臟中心的蘇茂龍。吳喬研究組去年還曾發表多篇文章，發現了 Pin1對TR3異構化修飾是TR3發揮其促細胞增殖功能的前提，這為癌癥治療提供了一個潛在的新靶點，以及揭示了孤兒受體TR3通過負調控Wnt信號通路活性抑制結腸癌發生的分子機理。研究從分子、細胞、小鼠和臨床水平證實了TR3可以作為結腸癌治療的一個潛在靶點，TR3激動劑則可能成為治療結腸癌的潛在藥物。