冷球蛋白致病的作用機制尚不十分清楚。研究證明健康搜索：冷球蛋白作為免疫復合物沉積于血管壁上激活補體經典途徑和旁路途徑，使小血管產生免疫性血管炎，導致受累血管所在部位的組織缺血。同時，也由于血管內皮細胞功能失調和血液黏度增高紅細胞凝集、凝血及血小板功能異常等加重組織缺血從而發生一系列臨床癥狀。這一機制在繼發性冷球蛋白血癥如系統性紅斑狼瘡等疾病中可能也是如此。混合冷球蛋白的致病作用還取決于它的耐冷程度和結合補體的能力，在室溫下可冷凝的冷球蛋白容易沉積而起致病作用，容易結合補體的混合冷球蛋白引起的免疫病理損傷作用也較強。
皮膚活檢顯示為白細胞破碎性血管炎，其病理改變為皮下毛細血管、小動脈、小靜脈血管內皮細胞腫脹、炎性變性與壞死周圍有中性粒細胞浸潤，有時伴有類纖維蛋白沉積。在內臟的活組織檢查也同樣可見到與皮膚相似的血管炎性病變。
腎臟活檢可有廣泛性增生性腎小球腎炎，受累的腎小球基底膜增厚伴中性粒細胞浸潤，也可見有局灶性腎炎和膜增殖型腎炎，但有時增生反應較輕，這些變化主要由于冷球蛋白參與形成的免疫復合物沉積于腎小球的血管內膜所致在許多病例中發現毛細血管內皮增生和基底膜內嗜酸沉淀物，尤其是在急性腎功能衰竭的患者，可見有大片基底膜內嗜酸沉淀物以及完全性毛細血管腔閉塞，基底膜碎裂，類似于膜增殖型腎炎健康搜索的改變另有一些病例可出現伴隨發生的局灶性纖維蛋白樣壞死性腎動脈炎，腎小管和腎實質損傷較輕。部分病例可見有腎間質內漿細胞和淋巴細胞浸潤，并伴有纖維化。少數病例鶒的毛細血管內皮細胞內可見有包涵體結晶。
電子顯微鏡下可見血管內皮下沉積物中冷結晶包涵體及纖維素和管狀結構。免疫病理學檢查在栓子內和血管壁內可出現IgM、IgG和C3沉著。這些物質也沉著在基底膜上而呈顆粒狀分布，從而證明了免疫在本病發病中所起的作用。