南開大學長江學者連發3重要成果

　　南開大學生命科學學院教授、博士生導師韓際宏博士，主要研究方向包括動脈粥樣硬化發生發展的機制研究、脂代謝對肺癌發生與轉移的影響、中藥防治重大 疾病（糖尿病及其并發癥、血管重構性疾病）的機理研究，在脂代謝和血管重構方面的研究處于國際領先地位。最近，他帶領的研究小組接連在國際學術期刊 《Journal of Biological Chemistry》、《Scientific Reports》發表三項重要研究成果。 六月五日，韓際宏教授帶領的一項研究成果刊登在《Journal of Biological Chemistry》。在這項研究中，研究人員旨在確定DNA拓撲異構酶II（Topo II）抑制劑是否在動脈粥狀硬化疾 病中發揮重要的作用。研究發現，足葉乙甙、替尼泊甙或Topo II siRNA對Topo II的抑制，可增加人肝細胞系（HepG2細胞）中的CETP表達，這與膽固醇酯轉運蛋白分泌和mRNA的表達增加有關。同時，LXR siRNA對LXR表達的抑制作用，可減弱足葉乙甙和替尼泊甙對CETP表達的誘導。足葉乙甙和替尼泊甙可誘導LXRα表達和LXRα/β核轉位，同時抑 制受體相互作用蛋白140（RIP140）的表達。在體內，服用替尼泊甙可適度降低血清脂質，誘導CETP在肝臟中的表達，并在CETP轉基因小鼠中激活 膽固醇逆轉運（RCT）。這項研究論證了Topo II抑制劑通過激活肝臟CETP表達和RCT，而在膽固醇代謝中發揮的新功能。

　　丹紅注射液（DHI）是用于治療冠心病的 一種中藥，可抑制apoE缺陷小鼠的原發性腹主動脈瘤。微動脈瘤的形成，在糖尿病視網膜病變和腎病變的發展中，起著重要的作用。但是，DHI能否減少糖尿 病的并發癥，目前還不明確。六月十日，韓際宏教授及其研究組的段亞君博士，以共同通訊作者身份，在Nature子刊《Scientific Reports》發表題為“Administration of Danhong Injection to diabetic db/db mice inhibits the development of diabetic retinopathy and nephropathy”的學術論文，對這一問題進行了探討。

　　在這項研究中，研究人員分別給兩組糖尿病db/db小鼠注射生理鹽水和DHI，持續14周的時間。然后采集血樣和組織樣本，測定血糖、血脂和組織結 構。研究發現，DHI可減少糖尿病誘發的體重增加、血清膽固醇和血糖水平。在視網膜中，DHI可通過抑制caspase 3、matrix metalloproteinase 2 (MMP-2)和MMP-9的表達、碳水化合物大分子 的積累以及非細胞毛細血管的形成，使整個視網膜及視網膜亞層收縮。研究還發現，DHI可通過抑制腎臟中的腎小球膜基質擴展、血管內皮生長因子A、纖連蛋白 和晚期糖基化終產物的表達，改善腎功能。從機制上來說，DHI可誘導葡糖激酶、AMPKα/磷酸化AMPKα、胰島素受體底物1、成纖維細胞生長因子21 和過氧物酶體增殖物激活γ的表達。能量消耗相關基因的表達，也由DHI激活，因此，DHI可通過減輕糖代謝，抑制糖尿病視網膜病變和腎病變，從而在臨床中 顯示出應用前景。

　　谷胱甘肽（GSH）依賴性抗氧化系統已被證明可抑制動脈粥樣硬化，巨噬細胞CD36可攝取氧化的低密度脂蛋白（oxLDL）， 從而促進泡沫細胞形成和動脈粥狀硬化的發展。但是，GSH是否直接影響巨噬細胞CD36的表達以及細胞oxLDL攝取，仍不明確。七月十七日，韓際宏教授 課題組在《Journal of Biological Chemistry》發表的一項研究證明，用L-buthionine-S,R-sulfoximine (BSO)處理巨噬細胞，可降低細胞GSH的生產和GSH/氧化谷胱甘肽（GSH/GSSG）比率，同時增加活性氧的產生。與GSH水平下降有關，巨噬細 胞CD36表達是增加的，這會導致增強的細胞oxLDL攝取。相比之下，N-乙酰半胱氨酸和抗氧化酶（過氧化氫酶或超氧化物歧化酶）可阻斷BSO誘導的 CD36表達，以及oxLDL攝取。在體內，給小鼠服用BSO可降低腹腔巨噬細胞和腎臟中的CD36表達。BSO對CD36 mRNA的表達和啟動子活性沒有影響，但在缺乏PPARγ表達的巨噬細胞中仍然能誘導CD36蛋白表達，從而表明它能夠在翻譯水平上誘導CD36的表達。 因此研究人員認為，BSO可增強CD36的翻譯效率。綜上所述，本研究表明，細胞的GSH水平和GSH/GSSG狀態，可以調節巨噬細胞CD36的表達和 細胞oxLDL攝取，并且該研究通過提供一種新的分子機制，并展示了GSH依賴性抗氧化系統一種重要的抗動脈硬化功能。