華人科學伉儷Cell子刊發表神經學研究新成果

　　來自約翰霍普金斯大學醫學院的宋紅軍（Hongjun Song）和明國麗（Guo-Li Ming）是一對神仙眷侶，他們早在北京大學讀書的時候就已經相戀了，現在在事業上兩人又相輔相成，共同在神經科學研究領域取得了一個又一個的成就，聯合署名發表在Cell、PNAS、Nat Neurosci等國際權威學術期刊上的研究論文目前已有60余篇（延伸閱讀：宋紅軍教授Nature子刊發布表觀遺傳新成果）。

　　7月3日夫妻二人再度在《細胞干細胞》（Cell stem cell）雜志上發表論文，將一種精神分裂癥相關的遺傳變異與它對于發育大腦的影響關聯起來。他們的實驗證實缺失一種特殊的基因會改變發育腦細胞的細胞骨架，轉而破壞這些細胞通常形成的有序的層次。

　　約翰霍普金斯大學醫學院細胞工程學研究所神經病學和神經科學教授明國麗說：“這是朝著了解發生于發育大腦之中、將人們置于精神分裂癥風險之下的事件邁出的重要一步。”

　　盡管已知精神分裂癥并非由任何單一的遺傳突變所導致，全基因組關聯研究鑒別出了相比普通人群，在罹患這一疾病的人群中更為常見的一些變異。標記為15q11.2的基因組區域缺失一個片段就是其中的一種變異。“盡管這種缺失與精神分裂癥有關，擁有基因組這部分的多余拷貝則會提高自閉癥的風險，”明國麗說。

　　在這項新研究中，明國麗與宋紅軍研究小組展開合作，取得了一條15號染色體缺失部分15q11.2的精神分裂癥患者的皮膚細胞（由于每個人都攜帶著兩個拷貝的基因組，患者還具有一個完整的15q11.2拷貝）。

　　研究人員將人類皮膚細胞置于培養皿中培養，并誘導它們變為誘導多能干細胞，這些細胞隨后形成了神經祖細胞——一種存在于發育大腦中的干細胞類型。

　　明國麗說：“通常情況下，當置于培養皿中培養時，神經祖細胞將會形成有序的環，但具有這種缺失的神經祖細胞則沒有。”為了找出基因組這一缺失片段中已知的4個基因哪個導致了這種改變，研究人員操控祖細胞群各自生成比正常要少的懷疑基因編碼蛋白質。結果證實CYFIP1基因是環形成的關鍵因素。

　　研究小組隨后改造了小鼠胚胎中神經祖細胞的基因組，使它們生成較少的CYFIP1蛋白。結果胎鼠腦細胞顯示出培養皿培育人類細胞相似的結構缺陷。研究小組發現，其原因在于CYFIP1在細胞骨架的構建中起作用，CYFIP1缺失會影響兩相鄰細胞細胞骨架的連接點——黏著連接。

　　CYFIP1蛋白減少還引起了發育小鼠的一些神經元到達大腦中錯誤的層次。“在發育過程中，一些新神經元會通過‘攀爬’神經祖細胞的‘卷須’到達指定位點。我們認為遭到破壞的黏著連接無法為神經祖細胞提供足夠穩定的錨定點，因此它們形成的‘繩索’不能讓新神經元到達正確的地方。”

　　研究人員說，他們還發現CYFIP1是一個叫做WAVE的蛋白質復合物的組成部分，WAVE對構建細胞骨架至關重要。

　　有許多CYFIP1缺失的人并不會罹患精神分裂癥，因此研究小組懷疑這一疾病更有可能是由于WAVE復合物的第二種缺陷引起。

　　分析來自全基因組關聯研究的數據，他們發現WAVE復合體信號基因ACTR2/Arp2的一個變異，結合CYFIP1缺失，相比于任一遺傳改變更加地提高了精神分裂癥的風險。

　　研究人員說，除了科學了解精神分裂癥，這一研究還顯示了如何對其他的精神疾病開展相似的研究。宋紅軍說：“利用來自精神分裂癥患者的誘導多能干細胞，我們能夠看到他們的基因是如何影響大腦發育的。接下來，我們打算調查哪些影響仍然存在于成熟大腦中。”