華中科大學研發肝炎免疫抑制新藥

近期，來自華中科技大學的研究人員，調查研究了植物衍生的金線蓮苷（kinsenoside，KD），在實驗性自身免疫性肝炎（AIH）中的治療效果。在伴刀豆球蛋白A誘導的T細胞介導性肝炎，以及裝載肝癌細胞（DC/Hepa1-6）的樹突狀細胞（DCs）誘導的小鼠AIH中，經過KD治療，可大幅減少淋巴細胞浸潤和促炎性細胞因子誘導的肝組織病理學損傷。相關研究結果發表在10月28日的《Hepatology》雜志。

這項研究的通訊作者是華中科技大學同濟醫學院藥學院院長張勇慧教授。張勇慧帶領的團隊致力于藥用植物和真菌來源的天然產物及其生物活性研究，近5年分離鑒定了天然產物1500 余個，新化合物520 余個，全新碳架化合物46 個，其中6個化合物被Nat. Prod. Rep.評為熱點化合物，有藥用開發前景的天然產物或其衍生物20 余個。申請ZL16 項，授權4 項。近5 年發表通訊作者SCI 論文72篇。

CD8 + T細胞，可響應肝臟表達的抗原，從而導致明顯的肝毒性。CD8+細胞毒性淋巴細胞（CTLs）的早期分化，取決于已被“許可”的抗原提呈細胞（APC）上的主要組織相容性復合體（MHC）I/肽復合物，是否通過CD40信號通路被CD4 + T細胞識別。樹突狀細胞（DC）是調節先天免疫和適應性免疫應答的抗原呈遞細胞。在自身免疫性疾病中，DCs有兩個顯然矛盾的作用：啟動自適應的自身反應性反應，促進和維持耐受性。DCs也可能有一種專門的能力，通過MHC I類途徑處理外源性抗原，從而激活CD8+T細胞。刺激性病原體、炎癥細胞因子和共刺激分子相結合，可引起效應T細胞和調節性T細胞的分化。

自身免疫性肝炎（AIH）是一種慢性的自身免疫性肝組織炎癥。在大多數患者當中，治療需要終身免疫抑制，類固醇和抗代謝藥物的長期使用通常會產生不良反應。金線蓮（Anoectochilus roxburghii）是一種中國傳統的中草藥，并廣泛分布于從印度經喜馬拉雅和東南亞到夏威夷的熱帶地區。這種草藥也被稱為“藥王”，由于其不同的藥理作用，包括降血糖、抗疲勞、抗骨質疏松、抗肥胖、抗疲勞，值得注意的是，它還有保肝作用。金線蓮苷（3 -（R）- 3 -β- d-glucopyranosyloxybutanolide；KD）是從A. roxburghii (Supporting Fig. S1A)中分離出來的一種生物活性化合物。以往的研究表明，KD在CCl4治療的小鼠或肝病患者樣本中具有保肝活性，但其機制尚不清楚。其他研究表明，KD可發揮降血糖和抗脂肪過多的作用，并能減輕急性炎癥。

基于這些觀察結果，該研究小組推測，KD可通過抑制炎癥細胞的活性而改善AIH。為了檢驗這一假設，他們研究了多種免疫細胞以及它們在AIH中的相互作用。結果表明，KD通過作為血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）的拮抗劑，表現出對AIH的免疫抑制和抗炎作用，隨后抑制免疫細胞中磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶 B（PI3K-AKT）、Janus激酶（JAK）2 /信號轉導器與轉錄激活因子（STAT）3途徑之間的相互作用，最終導致DC誘導的CD8 + T細胞應答的交叉激活被破壞。

總而言之，這項研究表明，KD治療可通過靶定VEGFR2，引發對自身免疫性肝損傷的免疫抑制，其次是減少代謝相關PI3K-AKT和炎癥相關JAK2-STAT3途徑之間的相互作用，從而破壞DC誘導的CD8+T細胞應答的交叉反應。