醫生不得不警惕的血液急癥

急性早幼粒細胞白血病（Acute promyelocytic leukemia ，APL）是急性髓細胞性白血病（AML）的獨特亞型，該病常常可由獨特的形態學作出初步診斷，進一步通過染色體核型分析及融合基因檢測而確診。APL約占AML的20%，男女比例1.5:1，可見于各個年齡段，青壯年發病率高，兒童的發病率與成人相比要低得多，60歲以上老年人也較少見。部分患者出血表現突出，可有皮膚粘膜、肺及顱內出血。外周血白細胞數多正常或減低，多數病例伴貧血和血小板減少。骨髓涂片中與其它AML的區別在于原始細胞較少見，盧興國在一組90例APL分析中指出原始細胞最高13%，最低為0，均值是0.99%[1]。形態學上APL分為粗顆粒型（圖1）與細顆粒型（圖2）兩類。

形態學特點

    粗顆粒型APL異常早幼粒細胞的胞核大小和形狀不規則，且變化很大，常為腎形或雙葉型。胞漿豐富，其中布滿密集的大顆粒，胞漿常可見Auer小體、大量Auer小體可聚集呈束，呈“柴捆樣”細胞，可見內外漿。細顆粒型APL有獨特的形態特點，顆粒明顯少或無顆粒，核形主要為雙葉，如掰開的栗子狀，與典型的APL不同，細顆粒變異型APL患者外周血白細胞常明顯增多。

細胞化學染色特點

    異常早幼粒細胞MPO呈強陽性反應， 陽性物深棕黃色(或黑色）充滿胞漿， 細胞外漿常為陰性；CE（特異性酯酶）染色呈強陽性反應；NAE（非特異性酯酶染色）可呈陽性反應，陽性物呈彌散型，不被NaF抑制；PAS（糖原染色）異常早幼粒細胞陽性反應物為密集的細顆粒彌散狀，胞漿邊緣及外漿處多分布粗大顆粒；ACP（酸性磷酸酶）染色呈較強陽性，陽性物呈彌散狀分布。

流式及遺傳學特點

    APL伴t(15;17)(q22;q12)（多顆粒型或“典型”APL）的免疫表型特征是低表達或不表達HLA-DR、CD34、CD11a、 CD11b，均質性強表達CD33，異質性表達CD13。很多病例表達CD117，有時很弱。粒系分化標志CD15和CD65為陰性或弱陽性，但常表達CD64。形態學為細顆粒型或者PML-RARa融合基因為bcr3轉錄的病例常表達（至少是部分細胞）CD34和CD2。約20％的APL患者表達CD56，常示預后不良。

    經典的APL源于染色體15和17的部分易位：t（15; 17）（q24.1; q21.1），導致PML-RARa融合基因（對ATRA反應敏感） ，占病例的90％以上，是迄今為止APL中最常見的融合基因。其他融合基因包括 PLZF-RARa， NPM-RARa ， NuMA-RARa 以及最近發現的 STAT5b-RARa和BCOR-RARa ，這些罕見的融合基因約占總數的5％。這些變異融合基因的臨床意義在于它們對ATRA的反應性。 PLZF-RARa、STAT5b-RARa、NPM-RARa病例對于ATRA是難治的，而 NuMA-RARa反應敏感。 BCOR-RARa對ATRA也有反應，但復發的風險較高 。

    APL目前被認為是一種高度可治愈的疾病。然而，早期死亡（early death ，ED）仍然是APL治療失敗的主要原因。何斌等回顧性研究了26例APL導致ED的形態、免疫表型和分子特征。觀察到WBC升高，纖維蛋白原濃度降低，形態變異體M3v，CD34 +和PML-RARa的S-或bcr3形式的轉錄與ED顯著相關。而由于周末或節假日沒有立即診斷明確或立即給予APL治療導致顱內出血也占不小比例，因此，呼吁在形態學和臨床上懷疑APL時應立即采取積極的救治，包括血小板、血液制品和冷沉淀的支持治療、緊急施行ATRA，同時快速建立基因診斷，以降低嚴重出血風險和降低ED率[3]。

    隨著治療方法的不斷改進，包括最初將ATRA作為單一藥物引入，然后與蒽環類藥物聯合使用，最近又開發了含三氧化二砷（ATO）的方案，目前APL的特征是完全緩解率達90％、治愈率約為80％，在低危患者中甚至更高。鑒于現代治療的治愈率非常高，患者的年齡中位數相對較年輕，未來的重點應該強調優化APL患者的生存護理[4]。

    Fms樣酪氨酸激酶3基因（FLT3 ）的內部串聯重復（ITD）發生在20-30％的急性髓性白血病（AML）的年輕成人中，并且與不良預后相關。在35-40％的急性早幼粒細胞白血病（APL）患者中檢測到 FLT3 / ITD突變，并且與高WBC計數，少顆粒變體（M3v）形態和短（bcr3）轉錄的PML-RARa型相關。Massimo Breccia等在長期隨訪后得出FLT3- ITD預示AIDA方案治療的急性早幼粒細胞白血病患者預后不良[5]。兒童腫瘤協作組的報告也指出FLT3突變狀態是兒童急性早幼粒細胞白血病早期死亡的預測因子[6]。

    基于FLT3突變的頻繁發生和攜帶突變的患者的不良臨床結果，FLT3激酶的分子靶向對于AML是有吸引力的治療選擇。自鑒定FLT3突變以來，已經開發了幾種分子藥物來靶向治療。這些包括抑制FLT3 / ITD突變體受體的索拉非尼（sorafenib）和quizartinib，和抑制FLT3 / ITD和FLT3 / TKD突變體受體的米哚妥林（midostaurin），crenolanib和吉列替尼（ gilteritinib ）（圖 5）。這些藥物多是多激酶抑制劑。

    APL病情兇險、早期及時診斷和治療又可使大部分的患者轉危為安、直至痊愈，因此是每個醫生必須警惕的血液急癥，不要漏診、誤診。對于懷疑APL的病例，外周血細胞形態學檢查對于疾病初步診斷價值極大。

參考文獻
[1] 盧興國，白血病診斷學. 北京：人民衛生出版社，2013.
[2] Yannan Jia, Chengwen Li, Jiawei Zhao,et al.The discussion of t(1;17)(p11;q21) translocation in?acute promyelocytic leukemia?patient on molecular remission，Clin Case Rep. 2017 ; 5(10): 1594–1596.
[3] BAI HE, SHAOYAN HU, GUOQIANG QIU，et al.Clinical characteristics of acute promyelocytic leukemia manifesting as early death，Mol Clin Oncol. 2013 9；1(5)：908–910.
[4] L Zhang, A Samad, MS Pombo-de-Oliveira, et al.Global Characteristics of Childhood?Acute Promyelocytic Leukemia, Blood Rev. 2015 Mar; 29(2): 101–125.
[5] Massimo Breccia, Giuseppina Loglisci, Maria Giovanna Loglisci, et al.FLT3-ITD confers poor prognosis in patients with acute promyelocytic leukemia treated with AIDA protocols: long-term follow-up analysis，Haematologica. 2013 Dec；98(12)：e161–e163.
[6] Matthew A. Kutny, Barry K. Moser, Kristina Laumann, etal. FLT3 Mutation Status is a Predictor of Early Death in Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: A Report From The Children's oncology Group，Pediatr Blood Cancer. 2012 Oct; 59(4): 662–667.
[7] Seah H. Lim, Patrycja M. Dubielecka, Vikram M. Raghunathan，Molecular targeting in?acute?myeloid?leukemia，J Transl Med. 2017; 15: 183.