北大、中科院Nature子刊破解干細胞癌變機制

　　來自中科院生物物理研究所、北京大學和中科院動物研究所的研究人員證實，PTEN缺陷可重編程人類神經干細胞向膠質母細胞瘤干細胞樣表型轉變。這一研究發現發布在12月3日的《自然通訊》(Nature Communications)雜志上。

　　中科院生物物理研究所的劉光慧(Guang-Hui Liu)研究員、北京大學生命科學學院的湯富酬(Fuchou Tang)研究員，和中科院動物研究所曲靜(Jing Qu)研究員是這篇論文的共同通訊作者。

　　PTEN是一個強有力的腫瘤抑制基因，在人類癌癥中PTEN常常發生功能喪失性突變。在60%的膠質母細胞瘤(GBM)中可以觀察到PTEN突變，是與GBM相關的最的常見遺傳變異。攜帶PTEN功能喪失性突變的GBMs往往侵襲性行為增強且耐藥。

　　膠質母細胞瘤干細胞(GSCs)一類抵抗傳統放療和化療的罕見細胞群，其有可能與癌癥復發有關聯。來自小鼠腫瘤模型的證據揭示出，神經祖/干細胞是GBM或GSCs的細胞起源，GBM被認為源自經歷致癌打擊的轉化神經干細胞(NSCs)。

　　PTEN在GBM中的高突變率表明，與在子宮內膜癌中看到的一樣，它有可能是初始致癌事件之一，或促進癌癥侵襲性的關鍵因素。PTEN缺陷與不良預后之間的關聯表明了PTEN在GBM進展中起更為復雜的作用。這些結果提出了一個有趣的問題，PTEN喪失是如何導致GBM發病或是促進其發展的?

　　在這篇文章中研究人員證實，靶向破壞PTEN可導致神經干細胞而非間充質干細胞致瘤性轉化。PTEN缺陷的神經干細胞顯示腫瘤相關的代謝和基因表達譜，并在免疫缺陷小鼠體內形成了顱內腫瘤。

　　PTEN定位在神經干細胞的細胞核中，通過結合cAMP反應元件結合蛋白1(CREB)/CREB結合蛋白(CBP)結合到PAX7啟動子上，抑制了PAX7轉錄。PTEN缺陷可導致PAX7上調，轉而促進了神經干細胞致癌性轉化，并賦予人類神經膠質母細胞瘤干細胞“侵襲性”。

　　在一個大型臨床數據庫中，研究人員發現PTEN缺陷膠質母細胞瘤PAX7水平升高。并且，他們確定絲裂霉素C(mitomycin C)可選擇性觸動PTEN缺陷神經干細胞凋亡。

　　新研究揭示了PTEN保護神經干細胞的一個潛在機制，并為鑒別與神經干細胞轉化相關的因子建立了一個平臺，有可能促成個體化的膠質母細胞瘤療法。