動物所等揭示胎盤滋養層細胞應對妊娠期營養壓力的機制

　　哺乳動物妊娠期間，母親和胎兒健康的決定因素之一在于二者之間營養物質的適當分配。胎盤作為母-胎之間的橋梁，在感知胎兒營養需求、協調母體營養供應以及自身營養輸送能力等方面發揮關鍵作用。胎盤發育不完善將引起一系列復雜的妊娠相關疾病，如子癇前期、復發流產、胎兒生長受限等，對母兒近遠期健康都造成危害。然而，目前對人類胎盤的認知依然是個“黑匣子”，其發育調控機理及其介導的妊娠適應性調節機制仍有待闡明，而與之密切相關的妊娠重大疾病的預測、防治和干預也亟待突破。

　　滋養層細胞是胎盤的主要組分，其中單核的細胞滋養層細胞（Cytotrophoblast，CTB）經細胞融合形成多核的合體滋養層（Syncytiotrophoblast，STB），這一細胞分化過程被稱為合體化。STB位于胎盤外表面，直接與母血相接觸，是母-胎之間物質交換的主體。STB是已知的人體中最大的多核上皮細胞，但胎盤中為何要形成如此巨大的多核細胞，對母-胎間物質交換有何生理優勢，仍是懸而未決的科學問題。

　　2021年1月6日，PNAS在線發表了中國科學院動物研究所王雁玲研究組的研究論文Placental trophoblast syncytialization potentiates macropinocytosis via mTOR signaling to adapt to reduced amino acid supply。通過在多種人類胎盤滋養層細胞合體化模型、小鼠模型和人類胎兒發育遲緩（FGR）臨床病例中開展綜合研究，科研人員揭示出胎盤合體滋養層細胞在分化過程中通過獨特的巨胞飲（macropinocytosis）途徑進行營養物質的高效率母胎轉運，在mTOR信號調節下感知母體營養狀況，并通過增強合體化和巨胞飲的方式補償母體營養供應不足，保障胎兒發育的需求。該研究成果對認識人類胎盤發育和功能有重大推進，并為挖掘FGR的潛在治療策略提供了科學依據。研究人員利用多種滋養層體外分化的細胞模型，發現合體化激發了獨特的巨胞飲功能，吞噬環境中的大分子物質作為替代營養供應；利用氨基酸饑餓模型，證明氨基酸缺乏能夠促進滋養層細胞合體化，進而極大地增強其巨胞飲能力，在這一過程中，mTOR信號通路的抑制是滋養層細胞感知營養壓力和刺激分化的關鍵途徑。

　　研究進一步發現，在小鼠胎盤合體化的關鍵階段給予雷帕霉素（Rapamycin，Rapa）處理以模擬氨基酸缺乏導致的mTOR信號通路受抑，能使其胎盤滋養層合體化增強，表現為MCT1和MCT4分子陽性的兩層STB（Syn I和Syn II）增厚，合體化相關分子表達增強；電鏡結果證實了Rapa處理小鼠胎盤的STB中有大量的巨胞飲囊泡，小鼠胎盤中熒光標記大分子量葡聚糖的信號顯著累積，表明其具備強大的巨胞飲能力。給予巨胞飲特異性抑制劑EIPA處理后，胎兒和胎盤的重量顯著降低，胎鼠表現為顯著的胎兒發育遲緩FGR表型。與之相應的是，臨床上典型FGR患者的胎盤中，mTOR信號受抑制，滋養層過度合體化且巨胞飲能力增強。

　　該研究揭示了胎盤形成多核STB的重要生理意義，即伴隨合體化獲取獨特的攝取大分子營養物質的能力——巨胞飲。當環境營養不足時，藉此攝取母血中的蛋白質作為氨基酸替代來源，積極補償環境營養短缺以保證胎兒持續生長的需求。因此，滋養層細胞合體化是胎盤應對營養壓力的重要妊娠適應性環節。

　　研究工作由動物所、美國匹茲堡大學和廈門大學等單位合作完成。動物所助理研究員邵璇、北京朝陽醫院博士曹廣明和廣州醫科大學附屬第三醫院教授陳敦為論文共同第一作者，動物所研究員王雁玲、美國匹茲堡大學教授Yoel Sadvosky和廈門大學教授曹彬為論文共同通訊作者。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金項目和福建省自然科學基金項目的資助。

　　論文鏈接 

圖1.mTOR信號通路失活是滋養層細胞增強合體化和激發巨胞飲的關鍵途徑

圖2.mTOR介導的胎盤合體滋養層感知和應對環境營養狀況的機制模式圖